Cáncer cérvico-uterino IP MARISOL GONZALEZ SILVA

Cáncer cérvico uterino EPIDEMIOLOGÍA Segunda causa de muerte por neoplasias malignas en la mujer a nivel Mundial Grupo 40 – 50 años Promedio 52 años Pico 1: 35-39 Pico 2: 60-64

Cáncer cérvico uterino EN MÉXICO OMS Primera causa de muerte en mujeres mexicanas con cáncer

Cáncer cérvico uterino DEFINICION Mutación celular Unión escamocolumnar Epitelio del cuello uterino Lesiones precursoras Evolución lenta y progresiva 100% prevenible

Etiología TEORÍA TRAUMÁTICA Lesiones posparto Lesiones en la inspección armada Uso de dispositivos de barrera Tabaquismo Irritación crónica Reparación Remodelación

Etiología TEORÍA GÉNICA Predisposición familiar Mujeres con grupo sanguíneo A

Etiología TEORÍA VIRAL Infección viral VPH latente Activación de la infección Interacción del genoma del VPH Genes específicos que regulan un crecimiento celular

VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (Vph)

Son virus sin envoltura con un genoma de DNA circular de doble cadena con 7800 a 7900 pares de bases y una cápside icosaédrica. Son miembros de la familia papovaviridae

Protegidos por una cápside icosaedrica constituida por 71 capsómeras (52nm) que envuelven al genoma. Los cuales facilitan el acoplamiento a proteínas virales Infectan la zona de transformación de cervix

Factores de riesgo Promiscuidad Actividad sexual a temprana edad Tener historial de otras enfermedades transmitidas sexualmente Verrugas genitales, test de papanicolaou con resultados anormales Edad Persistencia viral

Uso prolongado de anticonceptivos orales Predisposición genética

G-1 P-53 G-0 M Rb S G-2 EGF y Estrógenos Cdks- 4,6 / Ciclina – D P-21, P-27, P-57 y P-15, P-16, P-18, P-19 Cdks- 4,6 / Ciclina – D Cdks- 2 / Ciclina – E P-53 G-0 M Rb K-ras H-ras N-ras Reparación S Bax Bcl-2 G-2 APOPTOSIS

Organización del genoma de VPH E--- codifica para proteínas que participan en funciones reguladoras a nivel del ciclo celular, replicación del ADN, y la activación del sistema lítico L--- codifican para las proteínas de la cáspside viral

PARTICIPA EN LAS FASES TEMPRANAS DE LA INFECCION E5 TRANSCRIPCION E2 REPLICACION VIRAL E1 PARTICIPA EN LAS FASES TEMPRANAS DE LA INFECCION E5 E6 Y E7 TRANSFORMACION CELULAR, SE UNEN A P53 Y RB, INHIBIENDO LA APOPTOSIS L1 Y L2 Codifican la proteínas estructurales

Proteína viral E2 Reprimiendo a activando la transcripción Posee tres dominios funcionales: * Extremo aminoterminal --------- actividad potenciadora de la transcripción * Extremo carboxilo terminal ------ interacción con el DNA y por lo tanto es donde reside la capacidad de represión transcripcional * Porción intermedia que se considera como una bisagra La capacidad de activación de E2 se debe a la facilidad del extremo amino de interactuar físicamente con factores celulares.

Donde se localiza el origen de replicación de DNA viral como el promotor temprano Regulada por E2 RE2 Región larga de control Dominio CE (celular enhancer) Un fuerte potenciador de la transcripción Regulación genética

RE2 Factores necesarios para la transcripción mediada por ARN polimerasa II * Posee una caja TATA funcional * Sitios de interacción de la proteína viral E2 * Sitios de unión para el factor celular SP1 (proteína estimulante de la transcripción) Replicación del ADN viral, dependiente de las proteínas virales E1 y E2

En lesiones benignas o premalignas el ADN genómico del VPH se encuentra en forma circular (episomal, no integrada) y la expresión de E6 y E7 se da de forma regulada La transcripción de los HPV se lleva exclusivamente en células de origen epitelial, debido a la presencia de factores celulares tejido-específicos

Permisividad inmunológica Persistencia de la infección DNA viral Proceso de integración dentro del genoma celular Bloqueo de p53 y Rb Alteraciones en el crecimiento normal y diferenciación del epitelio cervical, errores genéticos, transformación tumoral

Respuesta inmune

patogénesis El virus se presenta inicialmente como un elemento extracromosómico autoreplicativo que se denomina episoma Fase de incubación es de 6 semanas a 8 meses------ infección latente (replicación episomal viral) Puede progresar a una expresión activa (replicacion viral productiva o vegetativa)

La inserción del genoma del HPV al genoma celular rompe una parte del gen E2, desde el cual sólo se transcribe el dominio activador de la transcripcion desregulada de E6 y E7, este ADN integrado se replica durante cada mitosis celular, de tal modo que su contenido cromático aneuploide se desarrolla en la célula huésped y le da la morfología displasia.

Evolución DISPLASIAS Leve Moderada Severa CÁNCER In situ Microinvasor

Diagnóstico Clasificación Tratamiento

Displasias – lesiones precursoras Anomalía de desarrollo, con pérdida de la estructura de todo el epitelio, con alteraciones en la morfología de sus componentes celulares Clasificación NIC (neoplasia intraepitelial cervical) Papanicolaou

Citología cervical Muestra de células de endocérvix y exocérvix Detectar etapas de cáncer cérvico uterino

Citología cervical

Papanicolaou Mujeres que mantienen o mantuvieron actividad sexual Mujeres mayores de 18 años 3 ó + resultados normales consecutivos anuales Realizarse con menor frecuencia Factores de riesgo para CaCu Detección anual Pacientes mayores de 65 años

Displasias – criterios Dx Inmadurez celular Desorganización celular Anormalidades nucleares Aumento de la actividad mitótica inmaduras Mitosis abundantes anormales multinucleadas

Criterios citológicos de malignidad El diagnóstico se sustenta en células bien conservadas para ser evaluadas. ALTERACIONES DEL NÚCLEO ALTERACIONES DEL CITOPLASMA DIATESIS TUMORAL ( Factor no específico )

Alteraciones del núcleo Las alteraciones más importantes son: ANISONUCLEOSIS ( diferencia del tamaño de los Núcleos ) POLIMORFISMO ( los núcleos son de diversas formas) HIPERCROMASIA HIPOCROMASIA POLICROMASIA (Tinción mayor a lo normal)

Alteraciones del núcleo CAMBIOS EN EL PATRÓN CROMÁTICO (El Patrón cromático esta alterado, formando grumos gruesos) IRREGULARIDAD EN LA MEMBRANA NUCLEAR (Variación en el grosor de la membrana )

Reporte. NIC Displasia cervical leve Neoplasia intraepitelial cervical – NIC I Displasia cervical moderada Neoplasia intraepitelial cervical – NIC II Displasia cervical severa Excluye neoplasia intraepitelial cervical – NIC III

NIC Células displásicas limitadas al tercio inferior del epitelio Células displásicas en tercio inferior y medio Células displásicas en todo el espesor del epitelio

NIC

Cuello sano

NIC-II

Clasificación Beteshda Siglas español Siglas inglés Significado CEASI ASCUS Células escamosas atípicas de significado indeterminado LIEEGB LSIL Lesión intraepitelial escamosa de bajo grado LIEEGA HSIL Lesión intraepitelial escamosa de alto grado NIC 1 NIC 2 y 3

Evolución al cáncer Regresión % Persistencia Ca in situ Ca invasivo NIC 1 57 32 11 1 NIC 2 43 35 22 5 NIC 3 56 --- 12

Céls escamosas atípicas de sig indeterminado Papanicolaou Céls escamosas atípicas de sig indeterminado Displasia Citología normal Repetir en 4-6 meses Colposcopía Seguimiento

Colposcopía Resultados citológicos anormales Procedimiento exploratorio instrumentado Aparato con sistema óptico Porción vaginal y tercio externo del canal endocervical

Colposcopía Satisfactoria Visualizar zona de transformación Lesión Eversión glandular

Examen insatisfactorio Colposcopía Examen insatisfactorio Examen satisfactorio Sin lesión Con lesión Sin lesión Con lesión LEC Legrado endocervical Biopsia y LEC LEC Legrado endocervical Biopsia y LEC

Biopsia

Conización Resección de un cono de tejido del cuello uterino

Conización Procedimiento Diagnóstico Terapéutico Lesión de predominio exocervical Lesión de predominio edocervical

Indicaciones para conización de cérvix Citología anormal con Colposcopía insatisfactoria Los límites de la lesión no pueden visualizarse en la Colposcopía Legrado endocervical positivo Falta de relación entre la citología, biopsia y hallazgos colposcópicos Carcinoma microinvasivo en la biopsia o Colposcopía sospechosa de carcinoma Adenocarcinoma in situ en la biopsia o en el legrado endocervical

Cáncer Tumor maligno en general Pérdida de control del crecimiento y división celular Puede: invadir y destruir estructuras adyacentes propagarse a sitios alejados Causar muerte

Carcinoma in situ Lesión Todo el epitelio muestra el aspecto celular de carcinoma No hay invasión del estroma subyacente EPIDERMOIDE Epitelio escamoso 95% ADENOCARCINOMA Epitelio glandular 5%

Cuadro Clínico En fase inicial no presenta síntomas Síntomas : Hemorragia Manchado poscoital Hemorragia intermenstrual Manchado posmenopáusico Hemorragia crónica Fatiga y signos de anemia Dolor

Carcinoma invasor Síntomas Manifestaciones urinarias o rectales Hematuria Hematoquecia Obstrucción Baja de peso Dolor Otras dependiendo lugar afectado

Hallazgos físicos Macroscópica Dos apariencias principales: EXOFÍTICA Fisionomía poliploide o papilar ENDOFÍTICA ulcerativos o nodulares Dentro del canal endocervical Cérvix – aumenta de tamaño, duro, forma barril

Vías de diseminación Continuidad Útero Vagina Contigüidad Vejiga Recto Parametrio Linfática Hemática

Metástasis - diseminación hemática En orden de frecuencia: Pulmón Hígado Hueso (Ms Inf) Cerebro Corazón

FIGO (Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia) Se basa en: Evaluación clínica Inspección, palpación, Colposcopía Examen radiográfico de tórax Examen radiográfico de riñones Examen radiográfico de esqueleto Legrado endocervical Biopsia

FIGO (Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia) I – Cérvix II – 2/3 superiores Vagina Parametrio III – 1/3 inferior Vagina Pared pélvica IV – + pelvis verdadera órganos a distancia

I IA IB ETAPA CARACTERÍSTICA Carcinoma in situ, carcinoma intraepitelial I Carcinoma bien confinado en el cérvix IA Cáncer invasivo identificado sólo en el estudio microscópico Invasión media del estroma ≤5mm de profundidad y <7mm de ancho IA1 Invasión del estroma medida en >3mm de profundidad y <7mm de ancho IA2 Invasión del estroma medida en >3mm pero ≤5mm de profundidad y <7mm de ancho IB Lesiones clínicas confinadas al cérvix (macroscópicas) IB1 Lesiones clínicas ≤4cm tamaño IB2 Lesiones clínicas >4cm tamaño

II IIA IIB ETAPA CÁRACTERÍSTICAS El carcinoma se extiende más allá del cérvix, pero no llega a la pared pélvica. El carcinoma afecta a la vagina , pero no en su tercio inferior IIA No hay compromiso parametrial evidente IIB Hay compromiso parametrial evidente

III IIA IIB ETAPA CÁRACTERÍSTICAS El carcinoma se extiende a la pared pélvica. En el examen rectal no se encuentra espacio libre entre el tumor y la pared pélvica. El tumor afecta al tercio inferior de la vagina. Se incluyen todos los casos de hidronefrosis o falta del funcionamiento renal, a menos que se deban a otra causa conocida IIA No hay extensión a la pared pélvica IIB Extensión a la pared pélvica, hidronefrosis o riñón disfuncional

IV IVA IVB ETAPA CÁRACTERÍSTICAS El carcinoma se extiende más allá de la pelvis verdadera o hay compromiso clínico de la mucosa vesical o rectal. El edema ampular permite clasificar un caso como etapa IV IVA Diseminación del crecimiento a los órganos adyacentes IVB Diseminación a órganos distantes

TNM TNM Características TX Ausencia de los requisitos mínimos para definir el tumor primario T0 Tumor no evidente T1 Tumor primario NX Ausencia de requerimientos mínimos para definir el estado de los ganglios regionales N0 No hay evidencia de compromiso de los ganglios linfáticos regionales N1 Invasión de ganglios linfáticos regionales MX Ausencia de los requisitos mínimos para definir la presencia de metástasis a distancia M0 No hay evidencia de metástasis a distancia M1 Evidencia de metástasis

FIGO – TNM TIS Etapa 0: Ca in situ o intraepitelial T1 Etapa I: Estrictamente limitado al cérvix (Sin extensión al cuerpo) T1a IA: Ca pre-clínico o microscópico T1a1 IA1: Invasión del estroma <3 mm de profundidad y con extensión menor a 7 mm T1a2 IA2: Invasión del estroma entre 3 - 5 mm bajo la mb. basal del epitelio superficial o glandular y con una extensión menor a 7 mm. T1b IB: Lesiones clínicas confinadas al cérvix o preclínicas con dimensión mayor que IA2 T1b1 IB1: Lesiones clínicas menores de 4 cm IB2: Lesiones clínicas mayores de 4 cm T2 Etapa II: con extensión fuera del cérvix, sin alcanzar la pared pélvica o la porción inferior de la vagina. T2a IIa: Compromiso del 1/3 superior de la vagina. Sin compromiso de parametrios T2b IIb: Compromiso de parametrios T3 Etapa III: Compromiso del 1/3 inferior de la vagina o pared pélvica o ureteral sin otra causa T3a IIIa: Hasta 1/3 inferior de vagina T3b IIIb: Hasta pared pélvica o compromiso ureteral T4 Etapa IV: Compromiso de órganos IVa: Compromiso de órganos adyacentes. M1 IV b: Compromiso de órganos a distancia.

Criocirugía Aplicación de temperaturas inferiores a 0ºC (-20 a -30) Punto de congelación de las células – muerte celular

Electrocirugía Escisión por medio del asa electro quirúrgica Lesiones escamosas no invasivas

Histerectomía Extirpar parcial o totalmente el útero Vía vaginal o abdominal Cáncer invasor

Radioterapia Objetivo – destruir células malignas Dirigida al tumor y sitios de esparcimiento Complicaciones agudas y crónicas

Quimioterapia Indicada en metástasis extrapélvicas o enfermedad recurrente Cisplatino

Tratamiento por etapas

Etapa IA1 Microscópico≤5mm, extensión <7mm Histerectomía extrafascial Conización – si se desea conservar la fecundidad – márgenes quirúrgicos No hay invasión linfática - No está indicada linfadenectomía Metástasis ganglionar – Linfadenectomía pélvica Pacientes inoperables – Radiación intracavitaria

Etapa IA2 Microscópicos entre 3-5mm, extensión <7mm Histerectomía radical modificada – Tipo II Linfadenectomía pélvica

Etapas IB1, IB2 y IIA Lesiones clínicas, compromiso del 1/3 superior de la vagina Histerectomía radical – Tipo III Linfadenectomía pélvica Radioterapia Tumor voluminoso (+6cm) Histerectomía extrafascial Linfadenectomía

Etapas IIB, III, IVA y IVB Compromiso parametrio, 1/3 inferior de vagina, pared pélvica, vejiga, órganos Radiación Externa intracavitaria Quimioterapia Sola Combinada

Tipos de Histerectomía Nombre Técnica Etapa I Histerectomía abdominal total extrafascial Extirpación completa del cérvix con interrupción mínima de las estructuras circundantes 1A1 II Histerectomía radical modificada Wertheim Disección desde lo uréteres hasta la unión ureterovesical. Extirpa todo tejido parametrial medial a los uréteres, la mitad medial del ligamento uterosacro y 1-2cm proximales de la vagina 1A2 III Abdominal radical - Meigs Uréteres se separan por completo del interior del túnel paracervical ; movilización extensa de vejiga y recto. Eliminación de tejido parametrial hasta la pared pélvica , excisión del 1/3 o ½ sup. vagina IB y IIA IV Radical extendida Extirpación de la arteria vesical sup. Tejido periuretral y ¾ vagina. Raro V Exenteración parcial Se cortan partes distales de los uréteres y una porción de la vejiga

Tratamiento coadyuvante Radiación posoperatoria Pacientes con alto riesgo de recurrencia después de la histerectomía radical y linfadenectomía pélvica Quimioterapia antes de la histerectomía radical Cisplatino + sulfato de Bleomicina + S. de vinblastina Reduce el número de ganglios linfáticos positivos

Pronóstico Características del tumor Etapa Histología Compromiso de ganglios linfáticos Volumen tumoral Profundidad de la invasión Factores del paciente: Edad Estado inmunológico Trastornos médicos coexistentes

Prevención

Prevención primaria Educación para la salud Promoción Orientación Conciencia y autorresponsabilidad Cuidado y control

Prevención secundaria Estudio citológico – Papanicolaou A partir del IVS - > 25 años Anualmente NOM – cada 3 años en mujeres con 2 citologías previas anuales consecutivas con resultado negativo a infección x VPH, displasias o cáncer Resultado positivo a procesos inflamatorios - anualmente hasta que haya 2 resultados consecutivos negativos

Prevención secundaria Vacuna profiláctica

Vacuna contra VPH Combate la enfermedad y crea resistencia Elaborada con partículas semi-virales VPH tipo 6, 11, 16 y 18 Aplicar Niñas adolescentes entre 9 y 17 años Mujeres edad 18 – 26 años que no hayan tenido relaciones sexuales

Vacuna contra VPH Vía intramuscular Región deltoidea del brazo o zona anterolateral y superior del muslo 3 dosis individuales de 0.5 ml Primera dosis: fecha elegida Segunda dosis: 2 meses después de la 1a Tercera dosis: 6 meses después de la 1a

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