Tratamiento de los GISTs tras progresión a Imatinib Dr. Antonio Casado Herráez Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario San Carlos. Madrid

Introducción Son los tumores mesenquimales más frecuentes del tubo digestivo (1% de todos los tumores GI, 14,5 casos por millón y año). Células intersticiales de Cajal (CIC) o de un ancestro común. La mayoría de los GIST tienen una mutación en los receptores de TK de KIT (90%) o de PDGFRA (5%). La mayoría de GIST (70-90%) responden a Imatinib (GLIVEC ©) o presentan estabilización: medianas duración de respuestas ( R ) de 2 a 3 años. 57%-71: exón 11. Afectan a todo el tracto GI. La mayoría de los GIST mutantes en exón 11 responden a Imatinib (83.5% RG).

Bases moleculares tratamiento de GIST Exón 9: 10%-15% mutaciones. Comportamiento clínico más agresivo (ID y colón). Resistencia primaria a Imatinib más frecuente. RG a Imatinib: 47,8%. Pacientes con mutaciones en exón 9 tratados con 800 mg alcanzaron una SLP mayor (p=0.0013) que los tratados con 400 mg/día y una reducción del 61% en el riesgo (Fase III EORTC: Debiec-Rychter, Eur J Cancer 2006; 1093-1103). Mutaciones en exón 13 ó 17: 2% de GIST. Se han observado remisiones con Imatinib. SLE > para mutaciones en exón 11 (687 días) vs no mutaciones en exón 11 (200 días, exón 9) (p<0.0001). Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2003;21:4342

Bases moleculares tratamiento de GIST PDGFR: (5% casos de GIST) Exón 12: 1% de GIST (10-15% PDGFR). Rara vez son intestinales. Se han observado remisiones a Imatinib. Exón 14: <1% de GIST (1-5% PDGFR). Exón 18: 5% GIST (80% de PDGFR). Lesiones gástricas. Sensible a Imatinib, pero la isoforma D842V es resistente. 10% GIST: no mutaciones. Resistencia primaria a Imatinib más frecuente. Los casos pediátricos no contienen mutaciones. Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2003;21:4342

Tipos de resistencia al tratamiento molecular Resistencia primaria (<6 meses) (20%, un 12% progresara en los primeros 3 meses), multifocal: -mutaciones Kit exón 9, -kit/PDGFRA nativos, -mutación DGFRA D842V. Resistencia secundaria: (50% de los pacientes presentan progresión tumoral en dos años) a) parcial (progresión limitada) y b) resistencia multifocal. 5% de pacientes desarrollaran o serán intolerantes a Imatinib (Glivec ©). Fletcher JA. ASCO 2003; abstract 3275. Chen et al. Cancer Res 2004. Wardelmann et al. Clin Cancer Res 2006

Mecanismos de resistencia molecular (1) 1. Evidencia de una nueva mutación en el gen kit (exones 17, 13 y 14 de kit) o en el gen PDGFR (exón 18) (40-60% de los casos). *Mutaciones exones 13 y 14 de KIT: bolsillo de unión de ATP. *Mutaciones exón 17: asa de activación de la quinasa 2. Modulación por activación de una tirosina-quinasa alternativa (con pérdida de la expresión de kit) (tirosina quinasa AXL). Fletcher JA. ASCO 2003; abstract 3275;Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2006;25(9):1146-1147. Mahadevan et al. Oncogene 2007; 1-11.

Mecanismos de resistencia molecular (2) 3. Resistencia funcional: evidenciada por activación de KIT o PDGFRA en ausencia de una mutación genómica secundaria. Mutaciones secundarias en las quinasas son raras en GIST resistentes primarios (10%), pero frecuentes en la resistencia secundaria (67%). Evidencia de evolución clonal o mutaciones secundarias policlonales (en 3 pacientes de 16, Heinrich et al, 2006). La vía de PI3K-AKT es crucial para la supervivencia celular, y podría haber en GIST vías alternativas AKT dependientes de resistencia a Imatinib. Fletcher JA. ASCO 2003; abstract 3275; 3275;Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2006;25(9):1146-1147. Antonescu CR. Clin Cancer Res 2005;11:4182-4190 .

R ? IGFR? ? PDGFR muestra activación uniforme proteína kinasa B (AKT), MAPK y STAT 1 y 3 La vía PI3k-AKT es crucial para la supervivencia celular (Heinrich et al. JCO 2006; Bauer et al. Oncogene 2007)

Resistencia al tratamiento molecular (1) . Imágenes cedidas por la Drª Elena Martín Pérez, Sº Cirugía General y de Aparato Digestivo del H. Universitario de La Princesa, Madrid

Resistencia al tratamiento molecular (2) Progresión local. Cirugía Cirugía, embolización arteria hepática (HAE), ablación percutánea por radiofrecuencia. Mantenimiento de Glivec ©. 69 pts bajo tratamiento con Imatinib o Sunitinib: 23 pts (33%) cirugía en enfermedad estable (EE), 32 pts (47%) intervenidos con progresión limitada y 14 con EP generalizada. La cirugía dejo enfermedad residual voluminosa en 4%, 16% (de 32 pts) y 43% respectivamente. La SLP y la SG a 12 meses fue de 80%, 33% y 0% y 95%, 86% y 0% (Raut CP, et al. JCO 2006;24:2325-2331). Dos pequeñas series: mediana de tiempo a la progresión (TTP) tras cirugía de lesiones focales en progresión a GIST: 5,5 y 11,3 meses (+/-escalada de Imatinib) (Hartman JT, et al. JCO 2006; 24:530a; Nishida JT, et al. JCO 2006;531s).

Embolización arteria hepática Gelfoam o partículas de alcohol de polivinilo, administrado con o sin cisplatino u otros agentes (doxorubicina) 110 pacientes tratados Enero de 1993 y Marzo de 2005. No candidatos para resección quirúrgica. 12 pts (14%) de 85 evaluables alcanzaron una RP (RECIST) y 74% EE. La mediana de SLP fue de 8,2 meses. Efectos adversos moderados a severos: 12% de los pacientes. El valor clínico de la HAE ha de ser evaluado en futuros estudios en GIST. Kobayashi K, et al. Cancer 2006; 107:2833-2841;

Tratamiento GISTs refractarios o resistentes (1). Progresión sistémica Incremento de la dosis: 400-800 mg diarios. 1) Fase I EORTC: 2 ptes EP 400 mg/día: EE con 800 mg. 2) Estudio USA-Finlandés: 9 pts a 400 mg, recibieron 600 mg tras progresión. Un Pte alcanzó una RP, y dos pts EE. 3) SOO33: 106 pacientes cruzados a 800 mg, 7% RP y 29% EE (mediana de SLP y SG 4 y 19 meses). 4) EORTC-ISG-AGITG (946 pts): 133 cruzados. *RG 2% y EE en 27%, con mediana de SLP de 81 días. *El 18%,1%, sin progresión 1 año después de la elevación de dosis. *Anemia y astenia aumentaron significativamente. Zalcberg JR. ASCO 2004; 9004a;Zalcberg JR. Eur J Cancer 2005;41:1751-1757

GISTs refractarios o resistentes (2). Progresión sistémica. Sunitinib, SU11248 (Sutent©): *Inhibidor de múltiples receptores tirosina-quinasa, efectos antitumorales y antiangiogénicos (kit, PDGFRA, FLT3, VEGFR, PDGFRB). *Fase I: 25, 50 mg y 75 mg, una vez al día, 14 días consecutivos, con 2 semanas de descanso. MDT: 50 mg/día. Sunitinib 75 mg/día: astenia, náusea, vómitos *Regresión tumoral o EE (> / = 6 m) en el 61% pacientes. Sutent posee actividad antiangiogénica y antitumoral Demetri GD. ASCO 2004; 3001a . Scotlandi K. JCO 2003; 21;1952-1960.

GISTs refractarios o resistentes (3). Progresión sistémica. Duración de RG > 4 meses. Toxicidad (50 mg/día): neutropenia no complicada, incremento transitorio de lipasa/amilasa, HTA y diarrea. Fase II: Beneficio clínico > 6 m (RG + EE) en el 27% pacientes. *RG 7%. *Mediana tiempo a la progresión: 34 semanas. Demetri GD, et al. The Lancet 2006;368:1329-1338

GISTs refractarios o resistentes (4). Progresión sistémica. Fase III (resistentes a Imatinib): Placebo versus Sunitinib, 50 mg/día, 4 semanas con 2 descanso. *La mediana de SLP con Sunitinib fue de 27,3 semanas comparado 6,4 de placebo. 24,6 semanas SLP Sunitinib versus SLP escalada a 800 mg Imatinib: 11,6 semanas (estudio fase III EORTC). Efectos secundarios: *astenia, diarrea (29%), cambios en la coloración de la piel, disfunción tiroidea, HTA (relativ. severa 3% ), náuseas (24%) anemia (62%, 4% G3), neutropenia (8% G3), trombocitopenia (8% G3). The Lancet 2006;368:1329-1338.

Demetri GD et al. Lancet 2006; 368:1329–1338

Tratamiento GISTs refractarios/resistentes (5). Mutaciones y Sunitinib. 97 pacientes resistentes a Imatinib: Beneficio clínico (BC) (RP + EE > 6 m) en 36% (exón 11), 42% (exón 9), PDGFRA (25%), no mutación (56%). Sunitinib: Particularmente activo en GIST con mutaciones primarias del exón 9: 37% RP vs 5% exón 11 (p=0.003). Mutaciones secundarias: se observaron en el 62% de los casos con mutaciones primarias del exón 11, pero sólo en el 16% de las mutaciones primarias del exón 9 (p=0.002) Sutent © produce BC en mutaciones secundarias: 65% exones 13 y 14, pero sólo en el 9% en las mutaciones exones 17 y 18. ASCO 2006;A9502; JCO 2006; 24:4764-4774.

Sunitinib continuo vs intermitente 61 enfermos resistentes a Imatinib: Sunitinib 37,5 mg/día. Objetivo: Tasa de Beneficio Clínico (CBR):RC, RP o EE por 24 semanas (RECIST). Mediana de duración del tratamiento fue de 30 semanas (4-52+) Reducción a 25 mg/día por toxicidad en 9 enfermos. Toxicidad: diarrea (40%, 7% G3), astenia (38%, 12% G3), anemia (G3, 10%), 17% neutropenia y 7% trombocitopenia. Mediana de SLP: 27 semanas (IC:24-41 semanas). CBR: 24%, incluyendo 11% de RP Régimen 4 semanas: RP 7%, CBR: 25% y SLP: 28 semanas. S. George, et al. ProcASCO 2007; 10015a

SLP: Sutent continuo vs interm. Continuous daily dosing (37.5 mg) (present study, N=60) Intermittent dosing (50 mg, 4/2)* (phase III study, N=207) 100 75 50 25 100 75 50 25 Median: 34.1 weeks (95% CI: 25.1–40.3) Median: 24.6 weeks (95% CI: 12.1–28.0) Estimated PFS probability (%) Estimated PFS probability (%) 0 10 20 30 40 50 60 0 10 20 30 40 50 Time (weeks) Time (weeks) *Independent third-party review (interim analysis)

Agente Dianas Nilotinib (AMN107) BCR-ABL, KIT, PDGFR Everolimus (RAD001) mTOR Vatalanib (PTK787/ZK222584) KIT, PDGFR, VEGFR 1, 2 y 3 AZD2171(Recentin ©) VEGFR 1, 2 y 3, PDGFR Sorafenib (Nexavar ©) Raf, KIT, PDGFR-alfa, PDGFRs, Flt-3, RET Midostaurina (PKC412) Proteina-quinasa C-alfa, VEGFR-2, KIT, PDGFR, FLT3 Dasatinib (BMS-354825) SRC, BRC-ABL, KIT, PDGFR, ephrin-A IPI-504 Proteína 90 de choque térmico (Hsp90) Oblimersen (agente antisentido) Bcl-2 Flavopiridol (inhibidor transcripcional) Quinasas dependientes de ciclínas

GISTs. Progresión sistémica (6). Vatalanib (PTK787/ZK222584): 1250 mg/día administrado a 15 pts resistentes a Imatinib (800 mg). 2 pts RP (13%), 8 pts EE (>/= 3 m) (53%), 5 pts (33%) progresión. Beneficio clínico (RP + EE): 67% (95% IC 38-86%). Mediana de TTP: 8,5 m (0,9-24,8 + m). Tres pts sin EP: 24,8 m (RP), 16,6 m (EE)y 18,6 m (EE) El Everolimus, inhibidor de la diana en los mamíferos de la Rapamicina (mTOR): actividad en GIST refractarios al administrarlo con Glivec ©. Joensuu H, et al. Ann Oncol 2007;

GISTs. Progresión sistémica (7). PKC412 es inhibidor selectivo de la proteína quinasa C, activo “in vitro” en las mutaciones resistentes a Imatinib T6701, V654A y PDGFRA D842V (evaluado en fase I y II). Nilotinib administrado como agente único o con Imatinib (800 mg) ha inducido respuestas metabólicas (PET) en 5 de 11 pts refractarios. Proteína de choque térmico 90 (HSP 90) protege las oncoproteínas KIT de la degradación mediada por el proteosoma. *Los inhibidores de la HSP90 (17-alkyl-amino-18-demetoxi-geldanamicina, 17-AAG y su derivado IPI-504) inhiben líneas celulares de GIST sensibles y resistentes a Imatinib. Dasatinib: fase I, 9 pts con GIST, 2 pts: EE (>/= 3 m) 1 caso con resolución de ascitis (Evans TRJ. JCO 2005;23:200s). Maki RG. Current Oncology Reports 2007; 165-169. Joensuu H. Curr Opin Oncol 2007;19:353-358.

Otras estrategias en GIST resistentes. *Imatinib y Quimioterapia (Doxorubicina): Estudios “in vitro” demuestran que Imatinib aumenta la actividad de Doxorubicina (incremento de la apoptosis en líneas celulares de rabdomiosarcoma o una inhibición aditiva del crecimiento celular en líneas de sarcoma de Ewing) (*). Estudio multicéntrico fase I-II GEIS-GIST-01 con Imatinib y dosis bajas de Doxorubicina semanal en GIST refractario a Imatinib. Objetivos: *determinar la dosis máxima tolerada y la dosis recomendada de Doxorubicina. *determinar la tasa de respuesta y la SLP. Trent JC, et al. CTOS, S10, 2001;Scotlandi, et al. JCO 2003; 21:1952-1960.

GISTs refractarios. Conclusiones. Se requieren terapias efectivas en pts resistentes a Imatinib, ya que la mediana de TTP es de 6 meses con Sunitinib (The Lancet 2006). Progresión limitada o focal: cirugía, embolización o ablación por radiofrecuencia, manteniendo las dosis de Glivec ©. Progresión generalizada: Incremento de la dosis de Imatinib de 400 mg a 800 mg. Sunitinib (Sutent ©): 50 mg/día, 4 semanas, con dos de descanso. Sutent ©, a dosis de 37,5 mg/día, ininterrumpido, posible alternativa al esquema de dos semanas de descanso. El beneficio clínico observado con Sutent © tras el fracaso a Imatinib está influenciado por las mutaciones primarias y secundarias de las tirosina-quinasas. Ensayos clínicos con nuevos fármacos.