Dr. Javier de Castro Carpeño Cáncer de Pulmón: Nuevos Fármacos, ¿Cuándo usarlos? También en 1ª línea Dr. Javier de Castro Carpeño S. Oncología Médica Madrid, 5 de Octubre de 2007

Cáncer de Pulmón: Enemigo Público Nº 1 CA Statistics, 2007

¿Se ha alcanzado el techo terapéutico con la quimioterapia? 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Cisplatin/paclitaxel Cisplatin/gemcitabine Cisplatin/docetaxel Carboplatin/paclitaxel 0 5 10 15 20 25 30 Months Schiller, NEJM 2002; 346

¿Por qué emplear nuevos fármacos en primera línea? Cáncer de pulmón: principal mortalidad por cáncer Tratamiento estándar de primera línea con eficacia limitada Nuevos fármacos - Terapias dirigidas Angiogénesis Señalización EGFR - Nuevos quimioterápicos Evidencia clínica-científica de eficacia

Ensayo fase III de bevacizumab en CPNCP no escamoso(ECOG 4599) (PC) Paclitaxel 200mg/m2 carboplatino AUC = 6 (q3 semanas) x 6 ciclos No permitido cross-over CPNCP no escamoso No historia de hemoptisis No metástasis en el SNC (PCB) PC x 6 cycles + bevacizumab (15mg/kg q3 weeks) to PD Variables de estratificación RT versus no RT Stage IIIB or IV versus recurrent Weight loss <5% versus >5% Measurable versus non-measurable Sandler, NEJM 2006;355:2542

Tasa de respuestas ECOG 4599 (enfermedad medible) PC PCB p-value No. de pacientes 350 357 Respuestas completas, n (%) 0 (0) 5 (1.4) Respuestasa parciales, n (%) 35 (10.0) 92 (25.8) TR global, n (%) 97 (27.2) <0.0001 Sandler, NEJM 2006;355:2542

Supervivencia Global ECOG 4599 12 meses 24 meses 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 PC PCB 43.7% 16.9% 51.9% 22.1% HR=0.77 (0.65, 0.93) p=0.007 Probabilidad Medianas: 10.2, 12.5 0 6 12 18 24 30 36 Meses Sandler, NEJM 2006;355:2542

Estadios IIIb y IV o recurrencia no epidermoides Estudio AVAIL RANDOMISE Bevacizumab 2 Bevacizumab 7.5mg/kg + CG PD Estadios IIIb y IV o recurrencia no epidermoides NSCLC 1 Placebo 7.5 + CG PD 1 Placebo 15 + CG Bevacizumab 15mg/kg + CG Bevacizumab 2 PD Estratificación: estadio, ECOG, región, género Manegold, ASCO 2007

Estudio AVAIL Supervivencia Libre de Progresión (Bevacizumab 7.5mg/kg) 1.0 1.0 Placebo + CG n = 347 Bev 7.5 n = 345 HR [95% CI] - - - 0.75 [0.62, 0.91] p-value 0.0026 0.8 0.8 0.6 0.6 Possibility of PFS Possibility of PFS 0.4 0.4 Placebo + CG Bev 7.5mg/kg + CG 0.2 0.2 0.0 0.0 3 6 9 12 15 18 No. at risk Placebo + CG 347 228 122 36 12 3 Bev 7.5 + CG 345 251 150 52 18 Time (months) Manegold, ASCO 2007

Estudio AVAIL Supervivencia Libre de Progresión (Bevacizumab 7.5mg/kg) 1.0 1.0 Placebo + CG Bev 15mg/kg + CG Placebo + CG n = 347 Bev 15 n = 351 HR [95% CI] - - - 0.82 [0.68, 0.98] p-value 0.0301 0.8 0.8 0.6 0.6 Possibility of PFS Possibility of PFS 0.4 0.4 0.2 0.2 0.0 0.0 3 6 9 12 15 18 No. at risk Placebo + CG 347 228 122 36 12 3 Bev 15 + CG 351 238 148 46 16 5 Time (months)

Estudio AVAIL PFS (Primer análisis) Placebo + CG n = 347 Bevacizumab 7.5mg/kg + CG n = 345 Bevacizumab 15mg/kg + CG n = 351 3 months 78.6% 88.5% 80.7% 6 months 52.0% 62.3% 57.5% 9 months 19.2% 28.5% 25.3% 12 months 9.7% 14.1% Median PFS (mos) 6.1 6.7 6.5 Manegold, ASCO 2007

Estudio AVAIL Respuesta y duración Placebo + CG n = 324 Bevacizumab 7.5mg/kg + CG n = 323 Bevacizumab 15mg/kg + CG n = 332 Response rate (%) 20 34 p < 0.0001 30 p = 0.0017 Duration of response Median (months) 4.7 6.1 [95% CI] [4.6, 5.6] [5.1, 7.0] [5.0, 6.6] Manegold, ASCO 2007

Conclusiones: Antiangiogénicos Bevacizumab - Incrementa supervivencia - Por determinar - Beneficio en todos los grupos - Dosis - Género? Edad? PS? - No epidermoides, No centrales - No metástasis cerebrales - Toxicidad controlable - Tipo de quimioterapia, Anti-EGFR - Mantenimiento Otros agentes - ZD6474, Talidomida, sunitinib, sorafenib

Mutaciones de EGFR como modelo de adicción a un oncogén

SLADB Project (March 2005-May 2006) Paz-Ares, ASCO 2006

Tasa de respuesta CR PR SD PD All Patients (N=38) 5 (13.2%) 26 (68.4%) 2 (5.3%) Exon 19 (N=20) 4 (20%) 15 (75 %) 1 (5%) 0 (0%) Exon 21 (N=18) 1 (5.5%) 11 (61.1%) 4 (22.2%) 2 (11.1%) Overall RR: 82% (95%CI: 66-92%) Exon 19 RR: 95% (95%CI: 75-100%) Exon 21 RR: 67% (95%CI: 41-87%) Paz-Ares, ASCO 2006

Tiempo a la progresión Median TTP: 13.3 months Paz-Ares, ASCO 2006 Time (months) 12 10 8 6 4 2 Cumulative Survival 1,0 ,5 0,0 Survival Function Censored Median F-up: 7 months PD: 11 patients (27.7%) Median TTP: 13.3 months Paz-Ares, ASCO 2006

Supervivencia global OS at 1 year: 82 % Paz-Ares, ASCO 2006 Time (months) 12 10 8 6 4 2 Cumulative Survival 1,0 ,5 0,0 Survival Function Censored OS at 1 year: 82 % Paz-Ares, ASCO 2006

SLCG Phase III Trial in EGFR-mutated NSCLC O M I Z E Eligibility: No prior Rx Stage IIIB or IV Mutated EGFR ECOG PS 0-2 Erlotinib 150 mg/day PO Cross-over at PD Platinum-based Chemo

Carboplatin / paclitaxel Objective disease progression Estudio IPASS Screening Carboplatin / paclitaxel (maximum of 6 cycles ) Gefitinib 250 mg/daya Objective disease progression Carboplatin / paclitaxel (maximum of 6 cycles ) Standard care at physician’s discretion Follow-up for survival

AntiEGFR en primera línea Sequist, ASCO 2007; Abstract 7504

Cetuximab + QT en primera línea Brazo experimental A: Cetuximab* + Carboplatino + Paclitaxel/Docetaxel Brazo Control B: Carboplatino + Paclitaxel/Docetaxel Pacientes no tratados, IIIB ó IV NSCLC Estratificación: ECOG, Taxano * Cetuximab: 400 mg/m2, luego 250 mg/m2 semanal Lynch, WCLC 2007

Cetuximab + QT en primera línea 676 pacientes (Dic 04-Oct 06) Objetivo 1º: PFS, OR - PFS 4.4 / 4.24 (HR 0.90) - Respuestas 25.7 % / 17.2 % Análisis previsto Beneficio: ECOG O, Docetaxel Lynch, WCLC 2007

Conclusiones: Anti-EGFR Uso de inhibidores tirosinquinasa de EGFR en 1ª línea - Portadores de ciertas mutaciones (exones 19 y 21) - Detección clínica? FISH? Mutación? Nuevas exploraciones en combinación con QT - Terapia secuencial? Posible papel de Erbitux? Nuevos agentes - ZD6474, Ac IGF, sunitinib, sorafenib

Pemetrexed en primera línea Brazo experimental A: Pemetrexed 500 mg/m2 + cisplatino 75 mg/m2 Dia 1 cada 21 dias X 6 ciclos max. Brazo Control B: Gemcitabina 1250 mg/m2 Dia 1 y Dia 8 + cisplatino 75 mg/m2 Dia 1 cada 21 dias X 6 ciclos max. Pacientes no tratados, IIIB ó IV NSCLC, ECOG PS 0-1 Estratificación: Estadio, PS, Sexo, y MTX cerebrales. Scagliotti, WCLC 2007

Pemetrexed en primera línea Supervivencia Global de Pemet/Cis no fue inferior que Gem/Cis (10.3 vs. 10.3 meses; HR 0.94, 95% CI 0.84 -1.05) En un análisis preestablecido de supervivencia por histología: P/C mostró una supervivencia significativamente mayor que G/C: - en adenocarcinoma (N=847) 12.6 vs 10.9 meses (HR 0.84, CI 0.71 – 0.98) - en células grandes (N=153) 10.4 vs. 6.7 meses HR 0.68, CI 0.48 – 0.97) Tendencia no estadísticamente significativa hacia mayor supervivencia con G/C que P/C en epidermoides (N=473) 9.4 vs. 10.8 (HR 1.22 CI 0.99 – 1.50) Scagliotti, WCLC 2007

Conclusiones Nuevos fármacos también en primera línea Sí  aumentan supervivencia - Bevacizumab: no epidermoides - Inbidores EGFR (erlotinib, gefitinib): mutaciones Pemetrexed como modelo de nuevo quimioterápico, capaz de seleccionar diferentes tipos tumorales

Quiero curarme… Para volver a fumar Géiseres del volcán Tatio, Atacama, Chile