CONTROVERSIAS EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PÁNCREAS Dr. E. Marcuello Gaspar Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

EPIDEMIOLOGIA Y TASAS DE MORTALIDAD CARCINOMA DE PÁNCREAS España ocupa el 5º lugar en varones (4,4/100000. 1990-1994) en Europa. En las mujeres las tasas son más bajas (3,3/100000). En Catalunya la mortalidad en varones es la más alta de Europa (9,4/100000. 1996-97). La mortalidad ha aumentado cada año en 1,4% en 1988-1997. La SV 5 años es la más baja de todos los tumores malignos e inferior al 5%. Aún los localizados con posibilidades de resección (sólo 15% de los casos) tienen una SV inferior al 20%.

BIOLOGIA TUMORAL CARCINOMA DE PÁNCREAS (I) Gran agresividad en la progresión tumoral con rápido crecimiento tumoral y gran capacidad de extensión locoregional. y a distancia (metástasis precoces). Frecuente reacción desmoplásica que dificulta diferenciar las lesiones tumorales, creando dificultades en el diagnostico y en la valoración de la respuesta con las técnicas de imagen. Frecuente invasión perineural, causante de dolores en más del 80% de los casos.

BIOLOGIA TUMORAL CARCINOMA DE PÁNCREAS (II) Diagnóstico tardío en más del 80% de los casos: tumores localmente avanzados e irresecables y/o con metástasis, con gran alteración del estado general, grado III subjetivo, síndromes de desnutrición y alteraciones digestivas graves. Quimiosensibilidad limitada. Desde 1991, se conoce que es el tumor maligno que con mayor frecuencia (90%) expresa el fenómeno de la resistencia múltiple a fármacos (MDR), mediante la expresión de la glicoproteina P.

CIRUGÍA DE RESECCIÓN CON INTENCIÓN CURATIVA EN EL CARCINOMA DE PANCREAS La duodenopancreatectomía cefálica y la pancreatectomía distal son las operaciones indicadas en los tumores localizados: sólo es posible en el 10-20% de los casos, pero es la única posibilidad de SV a largo plazo en el 10-20% de los pacientes operados. La mortalidad post-operatoria sigue siendo alta en nuestro medio (5-20%). La mediana de SV es sólo 13-20 meses, con altas tasas de recidiva local y de metástasis (enfermedad sistémica de inicio). La cirugía con intención curativa debe respetar los siguientes principios: - Márgenes de resección adecuados, evitando resecciones R1 y R2 (MSV 8-11 meses). - Tm localizado, no invasión a. mesentérica, ni retroperitoneal. - Ausencia de metástasis a distancia, incluido carcinomatosis peritoneal.

ENSAYOS RANDOMIZADOS DE QT Y RT ADYUVANTE (Incluidos en el meta análisis por Stocken, 2004) - I Supervivencia Autor (año) Tratamiento Nº de pacientes Mediana 2 años 5 años GITSG (1985) - Split course RT 40 Gy 21 20 m 43% + 5 FU bolus, 1º y 5ª s. p=0,03 + 5 FU sem. x 2 años - Observación 22 11 m 18% GITSG (1987) - Split course RT 40 Gy + 5 FU bolus + 5 FU x 2 a. 30 18 m 46% EORTC (1999) - Split course RT 40 Gy 60 17,1 m 37% + 5 FU infusión, 1º y 5ª s. p=0,099 - Observación 54 12,6 m 23% SPAC 1 (2001) - Split course RT 40 Gy 289 15,9 m 29% 10% Diseño factorial + 5 FU bolus días 1-3 p=0,05 2x2 - No QT+RT 260 17,9 m 41% 20% - CT: FU+FA d 1-5 20,1 m 40% 21% cada 28 d x 6 ciclos p=0,009 - No CT 15,5 m 30% 8%

ENSAYOS RANDOMIZADOS DE QT Y RT ADYUVANTE (Incluidos en el meta análisis por Stocken, 2004) - II Supervivencia Autor (año) Tratamiento Nº de pacientes Mediana 1 años 3 años RTOG 9704 - GEM pre y post 380 20,6 m 32% (ASCO 2006) quimioradioterapia* p=0,033 versus HR=0,79 - 5 FU infusión pre y post 16,9 m 21% quimioradioterapia FFCD - GEM inducció x7 60 14,5 m 51,4 (ASCO 2006) + CDDP + 5 FU infusió y RT (Ca. local avan.) + GEM mantenimiento p=0,014 versus - CDDP + 5 FU infusión RT 59 8 m 24% + GEM mantenimiento Neuhaus P. - GEM adyuvante 179 14,2 m 36% (ASCO 2005) versus p<0,01 (Conko estudio) - Observación 177 7,5 m * La calidad de la RT es un factor pronóstico beneficioso para la SV global

TTO ADYUVANTE EN CA. DE PÁNCREAS Conclusiones Metaanálisis (Stocken, 2004): - Reducción riesgo muerte 25% , a favor QT adyuvante (HR, 0,75; p=0,001) - No diferencias riesgo de muerte con QT + RXT (HR, 1,09; p=0,43) - Mayor beneficio de la QT + RT que de la QT adyuvante en pacientes con márgenes de resección positivos. La Qt adyuvante incrementa la SV y parece que GEM es mejor que 5 FU. QT y RT concurrente es inferior a GEM sola, en tm. resecables e irresecables. La QT y RT concurrente, asociadas a QT sistémica tiene su papel en márgenes positivos. ESPAC III está investigando que tipo de QT adyuvante es mejor. OERTC-FFCD explora la inducción con GEM y RT + GEM concurrente.

QT SISTÉMICA Y FLUOROURACILO (5-FU) EN EL CÁNCER DE PANCREAS La mediana SV en el cáncer metastásico y localmente avanzado son sólo de 4 y 6 meses, respectivamente. La QT tiene un efecto paliativo y puede prolongar la SV y ha demostrado beneficio clínico, comparando con placebo (Glimelius, 1996) El 5-FU fue el citostático más investigado durante 4 décadas, con respuestas inferiores al 10% , pero con un efecto paliativo beneficioso. La modulación del 5-FU con el Ácido Folínico ó la infusión IV, no han logrado mayor eficacia, pero hoy día se prefiere la infusión contínua IV. Combinaciones del 5-FU con MMC, Antraciclinas, Estreptotozocina, Nitrosureas, CDDP e Ifosfamida no fueron mejores que la monoterapia.

GEMCITABINA Y CÁNCER DE PÁNCREAS (Burris H.A, J. Clin. Oncol, 1997) Beneficio Clínico Mediana Supervivencia Droga Respuestas SV a 1 año Gemcitabina 5,4% 23,8% 5,6 meses 18% vs 5 FU 0 % 4,4% 4,4 meses 2%

GEMCITABINA Y FLUOROURACILO. ESTUDIOS FASE II Y FASE III Autor Esquema Respuestas Beneficio clínico SLP MSV Hidalgo M 5 FU 200 mg/m2/d 19,2% 45% 10,3m (J. Clin. Oncol,1999) GEM 900 mg/m2/ s (n=27) Louvet C FOLFUGEM 22,6% 49% 9 m (Ann. Oncol, 2001) (n=54) Di Constanzo (GOIRC) - 5 FU 200 mg/m2/d 13% 3 m 6 m (ASCO 2001) IC x 6 s + GEM (n=47) vs - GEM 1 gr/m2/sx7 sem. 9% 3 m 6 m (n=42) Berlín J (ECOG) - 5 FU 600 mg/m2/sx3 6,9% 2,2 m 6,7 m (J. Clin Oncol 2002) GEm 1 gr/m2/sx3 (n=322) cada 4 s. p=0,09 vs - GEM 1 gr/m2/s x 3 5,9% 3,4 m 5,4 m

GEMCITABINA EN INFUSIÓN IV A DOSIS FIJA DE 10 mgr/m2/ minuto Autor Esquema Respuestas SLP Mediana SV SV 1 año Tempero M - GEM 1500 mg/m2/150 min 3,4 m 8 m 28,8% (J. Clin. Oncol, 20 03) vs p=NS p=0,013 p=0,014 (Fase II-Random) - GEM 2200 mg/m2/30 min 1,9 m 5 m 9% N= 92 días 1,8 m 1 s/4 sem Feliu J * - GEM 1200 mg/m2/120 min x 3 33% 6 m 11 m 32% (Ann. Oncol, 20 02) - 4 FT 400 mg/m2/días 1-21 (n=43) cada 4 sem * Beneficio clínico en 64% de los pacientes

FASE III DE GEM+CDDP, GEMOX Y GEM+CTP-11 VERSUS GEM SOLA (ASCO 2003) Autor Esquema Respuestas MTP MSV V. Heinemann - GEM 1 gr/m2 días 1º y 15º 10,2%* 5,3 m 7,5 m*** (J. Clin. Oncol, 20 06) - CDDP 50 mg/m2 días 1º y 15º p=0,053 p=0,15 N=195 cada 28 días vs - GEM 1 gr/m2, días 1º, 8º y 15º 8,2% 3,1 m 6 m C. Louvet - GEMOX: GEM 1 gr/m2/100 min 26,8%** 5,8 m 9 m (Gercor/Gistad) día 1º y OXHP 100 mg/m2 día 2 p=0,04 p=0,04 p=0,13 (J. Clin. Oncol, 20 05) vs N=313 - GEM, esquema Burris 17,3% 3,7 m 7,1 m C. Rocha Lima - GEM + CPT-11 16,1% 3,4 m 6,3 (ASCO 2003) vs p<0,01 p=NS p=NS N=342 - GEM esquema Burris 4,4% 3 m 6 m * Incremento significativo en beneficio clínco (38,2% vs 26,9%, p=0,03) ** Incremento en el control tumoral (70,4% vs 48,5%) ***Incremento significativo de SV en cáncer metastásico y buen PS

ENSAYOS FASE III DE GEMCITABINA Y CAPECITABINA VERSUS GEM SOLA Autor Esquema Respuestas MTV MSV SV 1 año D. Cunninghan - GEM + CAP 14% 7,4 m 26% (J. Clin. Oncol ,20 05) vs p=0,026 N= 533 GEM 7% 6 m 19% R. Hermann - GEM + CAP 10% 4,8 8,4* 27% (Ann. Oncol, 2007) vs p=NS N=319 - GEM 8% 4 7,3 27% * Estudio sin poder estadístico para detectar diferencias de SV, pero incremento significativo de SV (10,4 m vs 7,4 m, p=0,014) en pacientes con buen PS.

COMBINACIONES DE QT (CON GEM) CON TASAS DE RESPUESTA Y SV MAS ALTA Autor Esquema Respuestas Beneficio MTP MSV SV clínico 1 año M. Reni - PEF-G: CDDP + 58% 78% 7 m 9,4 m (ASCO 2000) EPI + 5-FU + G (N=49) G. Garnier - FOLOFUGEMOX 29% 39% 7,2 m 8 m (ASCO 2001) (N=28) H M Chang - GEM + CDDP + CAPE 30% 5,1 m 7,5 m (ASCO 2004) SS Crab - GEM + CDDP+ 5-FU 40% 35% (ASCO 2003) M Reni - PEF – G 40% 38% (ASCO 2004) vs (N=104) Fase III - GEM estandar 8,5% 22% M Reni - PDX G 62%* (ASCO 2007) vs (N=51) Fase II – Random - PEF – G 48% * Con similares resultados en SLP y SV que en el fase III

COMBINACIONES DE QT (NO GEM) CON TASAS DE RESULTADOS Y SV MAS ALTAS Autor Esquema Respuestas MTP MSV T. Conroy - FOLFIRINOX 22% 5,9 m 9,4 m (ASCO 2003 ) (N= 46) M. Ychou - FOLFIRINOX* 38,7% 6,3m (ASCO 2007) vs (N=81) Fase II – Random - GEM 11,7% 4,6 m J. Talïeb - FOLFIRI – 3 37,5% 5,6 m 12,1 m (Ann Oncol 2007) (N=40) WH. Isacoff - 5-FU infusión 26% 13,6 m (J Clin Oncol 2007) + LV + MMC + (N=50) Dipirimadol * El estudio continua como un fase III

ESTUDIOS RECIENTES METAANALISIS EN QT EN EL CÁNCER DE PANCREAS AVANZADO Heinemann V (ASCO 2007; 25, 185: Abst 4515): N= 4465: La Gemcitabina, cuando se combina con análogos del Platino o con Capecitabina, obtiene un incremento significativo de la SV, comparado con Gemcitabina, sobre todo en los pacientes con PS 0 y 1. No hay beneficio en aquellos que mal estado general. Sultana A (J. Clin Oncol 2007; 25: 2607): N= 9970: La QT  la SV, comparado con el mejor cuidado de soporte. Las combinaciones con el 5-FU no incrementan la SV comparado con el 5-FU solo. No hay diferencia de SV entre GEM y 5-FU. Las combinaciones de GEM  la SV, comparado con GEM sola, pero esta diferencia es más consistente para las combinaciones con análogos de platino y la Capecitabina.

TRATAMIENTO DEL CÁNCER LOCALMENTE AVANZADO E IRRESECABLE -I La mediana de SV es de 5-11 meses La SV se ha incrementado con la combinación de QT+RT, usando 5-FU como radiosensibilizador. 30-40% de pacientes que inician QT + RT, desarrollan metástasis a distancia poco después del tratamiento, por lo cual parece lógico iniciar una QT de inducción para eliminar las micrometástasis después la QT + RT con la intención de reducir el tumor e incluso permitir la resección tumoral.

TRATAMIENTO DEL CÁNCER LOCALMENTE AVANZADO E IRRESECABLE -II El grupo francés GERCOR (J Clin Oncol 2007; 25: 326-331) ha demostrado en 128 pacientes que la QT + RT, después del control inicial con QT de inducción,  la SV comparado con los que continuaron la QT (MSV de 15 meses vs 11,7 meses, p=0,009). Está en marcha un ensayo Fase III con GEMOX, como QT de inducción. En un fase III (Chanffert B, ASCO 2006) en 119 pacientes, la SV fue más baja en los pacientes con QT + RT , comparado con los que recibieron GEM como tto inicial (MSV, 8 VS 14,5 meses; SV 1 años, 24% vs 51,4%). En el estudio de Rana V (ASCO 2006), N=318 , la QT de inducción seguido de QT + RT fue superior a QT + RT (MSV 11,9 m. vs 8,5 m., p=0,0004).

ENSAYOS CLÍNICOS COMBINADOS GEM CON NUEVOS DIANAS TERAPEUTAS -I Autor Esquema N Respuestas MTP MSV SV 1 año SR. Bramhall - GEM 119 16% 3,2 m 5,5 17% (Br J Cancer 2002) - GEM + Marimastat 120 11% 3,1 m 5,5 18% E. Van Cutsem - GEM 347 8% 3,6 m 6,1 24% (J Clin Oncol 2004) - GEM + tipifarmib 341 6% 3,7 m 6,4 27% J. Shapiro - GEM 184 13% 6,7 (ASCO 2005) - GEM + G17DT 189 11% 5,9 HL Kindler - GEM + Bevacizumab 52* 21% 5,4m 8,8 29% (J Clin Oncol 2005) HQ Xiong - GEM + Cetuximab 58* 12% 3,8 m 7,1 32% (J Clin Oncol 2004) * Resultados prometedores de ensayos fase II

ENSAYOS CLÍNICOS COMBINADOS GEM CON NUEVAS DIANAS TERAPEUTAS -II Autor Esquema N Respuestas MTP MSV SV 1 año MJ. Moore - GEM 284 8% 3,6 m 5,9 m* 17% (J Clin Oncol 2007) - GEM + ERLOTINIB 285 9% 3,8 m 6,4 m 24% 25: 1960-66) DA. Philipp - GEM+ Cetuximab 736 14% 3,5 6,5 m (ASCO 2007) - GEM + placebo 12% 3 6 m HL. Kindler - GEM + Bevacizumab 302 13,1% 4,8 5,7 m (ASCO 2007) - GEM + placebo 300 11,3% 4,3 6 * Diferencias significativas de SV (HRO, 81, p=0,025)

CONCLUSIONES -I El tratamiento estándar de QT en el cáncer avanzado de páncreas sigue siendo la Gemcitabina. Recientes estudios exhiben una mejoría substancial de los resultados con incremento de las respuestas hasta el 20-40%, de la mediana de SV hasta los 9-12 meses y del beneficio clínico hasta 40-70%. Los pacientes con buen estado general (PS 0-1) con cáncer metastático o con tumores localmente avanzados e irresecables, en los que es prioritario conseguir la resecabilidad, pueden ser beneficiados de inicio mediante la administración de QT en forma de dobletes o tripletes: CDDP + GEM, GEMOX, GEM + CAP, PEF-G, FOLFUGEMOX, FOLFIRINOX, FOLFIRI – 3, + ERLOTINIB.

CONCLUSIONES -II Deben ser separados en relación con el tratamiento los pacientes con cáncer localmente avanzado e irresecable y los que tienen cáncer metastásico, por tener una historia natural diferente. La QT adyuvante incrementa la SV en el cáncer de páncreas. En el cáncer localmente avanzado la QT de inducción debe ir seguida de QT + RT concurrente. Deben ser estimulados los ensayos fases III comparativos de 2 ó 3 drogas,combinadas con las nuevas dianas terapéuticas, valorando fundamentalmente el beneficio clínico y la SV. Deben realizarse estudios predictivos con marcadores biológicos de respuesta, para seleccionar o individualizar la terapéutica, sobre todo con las nuevas dianas terapeúticas, que están emergiendo.