Tumores del SNC Nuevos fármacos Gaspar Reynés Hospital Universitario La Fe Valencia

Supervivencia de los gliomas

RT + QT inicial basada en nitrosoureas (gliomas de alto grado) Quimioterapia RT + QT inicial basada en nitrosoureas (gliomas de alto grado) Glioma Meta-analysis Trialists Group, 2002

RT + QT inicial con temozolomida (glioblastoma) Quimioterapia RT + QT inicial con temozolomida (glioblastoma) Stupp et al, 2005

Quimioterapia Temozolomida. Gliomas de alto grado en recaída Autor, año N R (%) EE (%) mSLP (sem) SLP 6m (%) S6m (%) mS Yung, 1999 Pauta estándar (200 mg/m2/ x 5) 97 AA 14 OAA 51 Otros 162 Total 34 43 - 35 32 7 29 24 25 49 46 48 78 79 14,2 m 14,8 m 14,5 m Brock, 1998 Pauta extendida 17 GAG 41 Yung, 2000 112 GB 5,4 40,2 12,4 21 60 6,5 m Brada, 2001 128 GB 7,8 45 10 18 5,4 m

Nuevos fármacos La llamada convencionalmente quimioterapia interfiere la duplicación celular por diversos mecanismos Los llamados nuevos fármacos interfieren, en general, con una o varias vías de señalización que inducen la proliferación, migración o supervivencia celular Otras aproximaciones, como la inmunoterapia, podrían incluirse en el ámbito de los nuevos fármacos

Dianas moleculares

Dianas moleculares Inhibición de EGFR Inhibición de PDGFR y de KITr Inhibición de mTOR Inhibición de la angiogénesis Otras estrategias

Vías de progresión del glioblastoma Inhibición del EGFR Vías de progresión del glioblastoma Astrocitos o células troncales precursoras Astrocitoma de bajo grado Mutación TP53 (59%) Astrocitoma anaplásico Mutación TP53 (53%) Glioblastoma primario LOH 10q (70%) Amplificación EGFR (~ 40%) Sobreexpresión EGFR (>60%) Mutación EGFR. EGFR v III Deleción p16NK4a Mutación TP53 (28%) Mutación PTEN (25%) Glioblastoma secundario LOH 10q Amplificación EGFR (8%) Deleción p16/NK4a (19%) Mutación TP53 (65%) Mutación PTEN (4%) Mod. de Ohgaki H, Kleihues P, 2007

Inhibición del EGFR EGFR Akt Ligando (EGF, TGF-α) Membrana celular RAS Sos PLC-8 p p PI3K Grb2 PIP2 PIP3 Akt mTOR RAF PTEN MEK PKC MAPK NF-KB NÚCLEO Proliferación Supervivencia Angiogénesis Invasión

Inhibición del EGFR Inhibidores de tirosín-cinasas Ligando (EGF, TGF-α) Inhibidores de tirosín-cinasas Anticuerpos monoclonales EGFR Membrana celular RAS Sos PLC-8 p p PI3K Grb2 PIP2 PIP3 Akt mTOR RAF PTEN MEK PKC MAPK NF-KB NÚCLEO Proliferación Supervivencia Angiogénesis Invasión

Inhibición del EGFR 999

Inhibición del EGFR Inhibidores de tirosín-cinasas Gefitinib 999 *Rich JN et al, 2004. No relación S o SLP / Expresión de EGFR. Relación S / Diarrea Dosis variable según trto. simultáneo con inductores enzimáticos (IE) ** Franceschi E et al, 2007. No relación S o SLP / Expresión de EGFR. No relación S o SLP / Expresión de Akt fosforilado.

Inhibición del EGFR Inhibidores de tirosín-cinasas Gefitinib Estudio F. I – II de Gefitinib + RT en ptes con glioblastoma. RTOG 0211 31 ptes en F I; 147 ptes en F II. DMT: 500 mg (ptes sin IE) F II: Gefitinib 500 mg/d concomitante con RT y x 18 m o progresión. 119 ptes cumplieron el protocolo. 999 Chakravarti A et al, 2006

Inhibición del EGFR Inhibidores de tirosín-cinasas Erlotinib Estudios Fase I 500 mg/d en ptes con IE ≃ 150 mg/d en ptes sin IE Lu J et al, 2006 Estudios Fase II en recidiva: Escasa actividad en monoterapia Estudio Fase II aleatorizado de Erlotinib vs Temozolomida o BCNU en ptes con GB recidivado > 3m tras RT (EORTC 26034) 999 No correlación con sobreexpresión, amplificación o mutación de EGFR van den Bent MJ, 2007

Inhibición del EGFR Inhibidores de tirosín-cinasas Erlotinib Estudios de concomitancia con RT+ mantenimiento. Fases I 19 ptes con GB. Dosis máximas: Erlotinib 150 mg/d (no IE) o 200 mg/d (IE). No se alcanzó la DMT. SLP: 25 sem mS: 55 sem. Krishnan S, 2006 17 ptes de 3 a 25 a. (9 GB, 4 AA, 9 otros). Escalada de dosis 90 a 120 mg/m2. 3 ptes con estabilización > 1 a. Broniscer A, 2007 999

Inhibición del EGFR Inhibidores de tirosín-cinasas Erlotinib en combinación con otros fármacos Estudio F II de Erlotinib + Carboplatino en GB recidivado. Ptes con GB con ≤ 2 recidivas previas. IK ≥ 60. No IE. Carboplatino AUC 6, día 1 Erlotinib 150 – 200 mg/d, d 1 a 28. Cada 28 d 17 ptes evaluables en el momento de la comunicación. Fallo previo a TMZ. SLP: 15,2 sem (IC 95%: 8-28,4) SLP B.D. histórica: 9 sem (IC 95%: 8,1-10,1) Tox. 3-4: astenia, leucopenia, trombocitopenia, rash. De Groot JF et al. 2007 999

Inhibición del EGFR Inhibidores de tirosín-cinasas Erlotinib en combinación con otros fármacos Estudio Fase I de Erlotinib ± Temozolomida en Glioma Alto Grado recidivado. Dosis recomendadas: Erlotinib: 200 mg/d (no IE) o 500 mg/d (IE) E + TMZ: 450 mg/d (IE) R.O.: 8 / 57 (14%). Tox. Leve-moderada: astenia, rash, diarrea. Prados MD et al. 2006 999

Inhibición del EGFR Inhibidores de tirosín-cinasas Posibles marcadores de respuesta Expresión de EGFRvIII y de PTEN Mellinghoff, 2005 Expresión de EGFR y baja expresión de pAkt Haas-Kogan, 2005 999

Inhibición del EGFR Anticuerpos monoclonales Cetuximab Nimotuzumab Varios ensayos en marcha, tanto en recidiva como en primera línea concomitante con RT. Nimotuzumab 47 ptes pediátricos con glioma de alto grado recidivado. NTB 150 mg/m2 semanal x 6 sem → semanal x 4 si no prog. 4 RP, 10 E.Est. M S: 4,4 m. Bode U et al, 2007 En marcha estudios de concomitancia con RT 999

Inhibición de KIT / PDGFR Imatinib Inhibición de ABL ARG BCR-ABL (T-C que activa RAS y PI3K en la LMC) KIT PDGFRα y β FLT-3

Inhibición de KIT / PDGFR Ligando (SCF) KIT Membrana celular JAK Shc Sos p p RAS PI3K Grb2 PIP3 PIP2 Akt mTOR RAF PTEN STAT MEK MAPK Inhibición de la apoptosis Proliferación

Inhibición de KIT / PDGFR Expresión de KIT y PDGFR en los gliomas Bajo nivel de expresión de KIT en las células tumorales En las células endoteliales de los GB primarios: Expresión fuerte en el 16% de tumores Expresión débil en el 24% Sihto H et al 2007 Expresión de PDGFR α en el 25% de GB Expresión de PDGFR β en el 19% de GB Haberler C et al, 2006 Expresión de PDGFR β en GB: en células tumorales (50%) y en células endoteliales peritumorales (65%) Barrios CH et al, 2006

Inhibición de KIT / PDGFR Imatinib Estudio Fase I – II en gliomas de alto grado recidivados DMT: 800 mg/d (no IE) o 1200 mg/d (IE) TLD (no IE): rash, neutropenia, ↑transaminasas Wen PY et al, 2006

Inhibición de KIT / PDGFR Imatinib Estudio Fase II en GAG (18 GB, 2 AA) recidivados con expresión de PDGFR (α: 100%; ß: 55%) Dosis: 800 mg/d (todos IE + esteroides) Viola FS et al, 2007

Inhibición de KIT / PDGFR Imatinib +hidroxiurea La HU atraviesa la BHE e inhibe mecanismos de transporte de membrana afines al imatinib

Inhibición de KIT / PDGFR Imatinib + hidroxiurea de mantenimiento en 30 ptes con GB en ausencia de progresión *3/6 GB secundarios y 2/24 GB primarios Dresemann G et al, 2007

Inhibición de KIT / PDGFR Imatinib + hidorxiurea en ptes con glioma de bajo grado recidivado 27 ptes (17 A, 10 ODG) I: 400 mg/d (no IE) o 500 mg/12 h (IE: 40,7%) HU: 500 mg/12 h 20 ptes en tratamiento en el momento de la comunicación. Tox. moderada Bota DA et al, 2007

Inhibición de mTOR

Inhibición de mTOR Temsirolimus Análogo de sirolimus (rapamicina) con mayor hidrosolubilidad y mejores propiedades farmacocinéticas. Estudio en Fase II. 65 ptes con GB recidivado *↓ señal T2 ± ↓ imagen captante T1 Hiperlipidemia ≥ G 2 asociada a respuesta Niveles altos de p70S6K fosforilada asociados a respuesta Tox. G 3 no hematológica: 51% (↑colesterol, triglicéridos, glucosa) Tox. G 3 hematológica: 11% Galanis E et al, 2005

Inhibición de mTOR Temsirolimus Estudio en Fase II. 43 ptes con GB recidivado Dosis: 250 mg/sem (IEs) o 170 mg/sem (no IEs) Chang SM et al, 2005

Antiangiogénicos Los gliomas de alto grado son muy angiogénicos. Se han ensayado tratamientos dirigidos contra diferentes tirosín cinasas y anticuerpos monoclonales

Antiangiogénicos Talidomida Inhibidor de angiogénesis mediada por FGF-2 o VEGF

Antiangiogénicos Talidomida Estudio Fase II en Glioma de Alto Grado recidivado 36 ptes evaluables. Dosis inicial: 800 mg / d. ↑ de 200 mg c/15 d → 1200 mg/d Nivel sérico de bFGF rel. con SLP Tox. moderada. Sedación, estreñimiento, 1 neuropatía periférica Fine HA et al, 2000

Antiangiogénicos Talidomida + BCNU Estudio F II en Gliomas de Alto G. recidivados 40 ptes (38 GB) BCNU 200 mg/m2 cada 6 sem. TAL 800 → 1200 mg/d m SLP Base de datos histórica: 9 sem. Fine HA et al, 2000

Antiangiogénicos Talidomida + Temozolomida Talidomida + CPT11 Estudio no aleatorizado en 46 ptes, tras RT Supervivencia similar (TMZ: 12 m; TMZ+T: 13 m) Riva M et al, 2007 Talidomida + CPT11 Estudio en Fase II en ptes con Gliomas G III recidivados Talidomida + Temozolomida + CDDP Estudio en fase I en ptes con Gliomas de Alto G.

Antiangiogénicos Inhibidores de la TK del VEGFR Vatalanib (PTK787/ZK222584) Inhibe la Tirosin-Cinasa de todos los VEGFR (1, 2 y 3) y bloquea su activación por los VEGF A, B, C y D. Estudio en Fase I / II en 55 ptes con GB recidivado Objetivo: tolerancia, respuesta, ↓ aporte sangre (por RM) Dosis escaladas de 150 mg/d hasta 2000 mg/d 47 ptes eval. 2 RP (4%); 31 E. E. (56%); 14 Progr. (25%) ↓ permeabilidad vascular y volumen sanguíneo Toxicidad: ↑ GOT/GPT, TVP, astenia, náuseas/vómitos Conrad et al, 2004

Antiangiogénicos Inhibidores de la TK del VEGFR Vatalanib + Temozolomida + RT en GB 1ª línea Estudio en Fase I / II. Dosis recomendada: TMZ 75 mg/m2/d. Vatalanib 1000 mg/d En marcha estudio aleatorizado RT+TMZ RT+TMZ+V desde inicio RT+TMZ+V desde inicio de QT adyuvante Brandes AA et al, 2007 Vatalanib + Imatinib + HU en GB recidivado Datos preliminares: RP 29% Sathornsumetee S et al, 2007

Antiangiogénicos Inhibidores de la TK del VEGFR Cediranib Inhibe la Tirosin-Cinasa de todos los VEGFR (1, 2 y 3) y bloquea su activación por los VEGF A, B, C y D. Estudio en Fase II en GB recidivado Batchelor T et al, 2007

Antiangiogénicos Inhibidores de las integrinas

Antiangiogénicos Inhibidores de las integrinas Cilengitide (Inhibidor de Integrinas αvβ3 y αvβ5) Estudio F I en 51 ptes con G. de Alto G recidivado Se llegó a 2400 mg iv / 2 veces por semana sin TLD R.O.: 10% E. Estable: 8% Tox. Observada: 1 Trombosis, 1 dolor osteoarticular G4, 1 trombocitopenia Nabors LD et al, 2007 Estudio F II randomizado en GB recidivado tras RT/TMZ 81 ptes. 500 mg vs 2000 mg, 2 /sem SLP a 6 m: 16% m S: 6,5 m (200 mg) vs 9,9 m (2000 mg) (no significativo) Reardon D et al, 2007

Antiangiogénicos Inhibidores de las integrinas Cilengitide Estudio F II en 52 ptes con GB en 1ª línea: RT + TMZ estándar + C 500 mg iv 2/sem, desde 1 sem antes de RT/QT hasta fin QT o progresión. Objetivo principal: SLP a 6 m ≥ 65% (con RT+TMZ: 54%) SLP a 6 m: 65,4% MGMT metilado → mayor probabilidad de SLP a 6 m Toxicidad: Linfopenia (54%), trombocitopenia (13%), neutropenia (10%) Astenia/anorexia (6%), ↑ Transaminasas (1), TVP/TEP (1) Stupp R et al, 2007

Antiangiogénicos Anticuerpos monoclonales Bevacizumab Anticuerpo anti VEGF-A

Antiangiogénicos Anticuerpos monoclonales Bevacizumab + CPT11 Estudio F II en G. de Alto G. recidivado B: 10 mg/Kg CPT11: 125 mg/m2 (IEs) o 340 mg/m2 (no IEs) Cada 15 días (1 ciclo: 3 infusiones) Tox.: 3 ptes con TVP y/o TEP. 1 pte con accidente arterial cerebral Vredenburgh JJ et al, 2007

Antiangiogénicos Anticuerpos monoclonales Bevacizumab + CPT11 Estudio F II en G. de Alto G. recidivado (Actualización, ↑ dosis) B: 10 mg/Kg → 15 mg/Kg días 1 y 22 CPT11: 125 mg/m2 (IEs) o 340 mg/m2 (no IEs) Otros 36 ptes Cada 15 días → Días 1, 8, 15 y 22 Tox.: 1 hemorr. cer., 8 acc. tromb. (2 exitus), 2 proteinurias,3 cirugía no SNC Goli KJ et al, 2007

Tratamientos sistémicos Anticuerpos monoclonales Bevacizumab + CPT11

Inhibidores de la PKC

Inhibidores de la PKC Enzastaurina Estudio en F II en ptes con G. de Alto Grado recidivado 79 ptes (72% GB). E 500 mg/d R.O. en 14 ptes (10 GB): 18%. EE: 16% Fine HA et al, 2005 Un estudio aleatorizado de enzastaurina vs lomustina se cerró al no demostrarse aumento de la S en análisis interino

Inhib. de la Farnesiltransferasa

Inhib. de la Farnesiltransferasa Tipifarnib. Estudio en Fase II en G. de Alto G. m SLP GB IE No IE Mayor Tox. hematológica en ptes sin IE, pero igual Tox. dermatológica (TLD) Cloughesy TF et al, 2006

Inhib. de la Farnesiltransferasa Lonafarnib Estudio en Fase I de L + TMZ en GB recidivado TMZ 150 mg/m2, d1-7 y 15-21 L 100 → 200 mg BID d 8-14 y 22-28 cada 28 d Todas las R.O. en ptes con TMZ previa Tox. G3-4: hematológica, astenia, esofagitis, hipokaliemia Gilbert MR et al, 2006

Inhib. de las metaloproteasas de matriz Marimastat + Temozolomida Estudio en Fase II en 44 ptes con GB recidivado TMZ 150 -200 mg/m2, d1-5 M 50 mg d 8-28 cada 28 d Tox. Más importante: dolor articular-tendinoso (47%). Salida del estudio por dolor: 11% de los ptes. Groves MD et al, 2002

El problema de las múltiples vías de señalización Los inhibidores de TC de acción única tienen una eficacia antitumoral limitada debido, en parte, a la existencia de otras vías de señalización alternativas.

El problema de las múltiples vías de señalización Se ha abordado esta problema mediante dos estrategias Combinación de varios fármacos Fármacos multidiana

Fármacos multidiana Algunos estudios en marcha Sorafenib (Inhib. de RAF y VEGF2) Vandetanib (Inhib. de RAF y VEGF2) Sunitinib (Inhib. de VEGFR-2, PDGFR, c-KIT y FLT-3) Tandutinib (Inhib. de VEGFR-2, PDGFR y c-KIT) Lapatinib (Inhib de HER1 y HER2)

Combinaciones de fármacos Sirolimus + Gefitinib Estudio en Fase I. 34 ptes con G. Alto G. recidivado (85% GB) Dosis recomendada S/G: 5/500 mg/d (no IEs) o 10/1000 mg/d (IEs) TLD: mucositis, diarrea, rash, trombocitopenia, hipertrigliceridemia Reardon DA et al, 2006

Combinaciones de fármacos Everolimus (RAD-001) + Gefitinib Estudio en Fase I-II. 19 ptes con GB recidivado Med. seguimiento: 5,4 m Tox. G 1-2: Tox. hematológica, ↑ALT, diarrea Linfopenia G 3: 42% ptes. Nguyen TD et al, 2006

Conclusiones Algunos otros fármacos/combinaciones a seguir Inhib TK VEGFR 1-2-3

Conclusiones La utilización de nuevos fármacos en tumores del SNC es aún muy reciente. Hacen faltan más estudios Algunos fármacos y combinaciones están dando resultados muy prometedores La interferencia con los inductores enzimáticos es muy relevante y debería llevar a seleccionar los FAEs Los marcadores de respuesta para elegir los tratamientos más adecuados son aun insuficientes

Líneas futuras Utilización de múltiples dianas (fármacos multidiana y/o combinaciones) Combinaciones óptimas con QT y RT Avances en marcadores biológicos de eficacia Avances en evaluación por imagen Avances en vacunas Terapias dirigidas (toxinas, radiación) Investigación en células troncales