Servicio de Oncología Médica. Hospital del Mar, Barcelona BENEFICIO DE LA RETIRADA DEL ANTIANDRÓGENO EN PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATA METASTÁSICO EN PROGRESIÓN Cristina Suárez Rodríguez, Manuel Gallén, Laura Lema, Montserrat Zanui, Laia Garrigós, Joaquim Bellmunt, Joan Albanell, Joan Carles Servicio de Oncología Médica. Hospital del Mar, Barcelona

INTRODUCCIÓN Inicialmente el 80% de los pacientes con cáncer de próstata metastásico responden al bloqueo androgénico completo. Duración de la respuesta: 12-18 meses. Síndrome de supresión del antiandrógeno: Mejoría objetiva y/o subjetiva tras la interrupción del antiandrógeno en pacientes con PSA en aumento en curso de tratamiento hormonal. Sabemos que inicialmente el 80% de pacientes con cáncer de próstata diseminado responden al tratamiento hormonal con un bloqueo androgénico completo, es decir, castración quirúrgica o farmacológica más un antiandrógeno. Esta respuesta suele durar entre 12 y 18 meses, tras los cuales el paciente entra en un fase de hormonoresistencia y progresará la enfermedad. El síndrome de supresión del antiandrógeno, se define como la mejoría objetiva y/o subjetiva, con la interrupción del antiandrógeno en pacientes con valores de PSA en aumento en curso de tratamiento hormonal.

Existen diversos mecanismos para explicar pq los pacientes entran en fase de hormonoresistencia como vemos en esta diapositiva. La fisiopatología del síndrome de supresión del antiandrógeno no se conoce completamente, aunque parece estar en relación con mutaciones del receptor androgénico. Dichas mutaciones, se encuentran en la zona de unión al ligando confieren al receptor androgénico una ganancia de función por la que tiene una mayor sensibilidad al ligando original, otros esteroides o los antiandrógenos. De esta manera el antiandrógeno se comporta como un agonista, en vez de antagonista. Los pacientes que responden a esta maniobra hormonal experimentan una mejoría en su calidad de vida durante unos 6 meses. Aproximadamente un 30% de los pacientes responden a la retirada del antiandrógeno, pero actualmente no es posible identificar el subgrupo de pacientes cuyos tumores van a responder a dicha maniobra. Feldman B et al. The development of androgen-independent prostatae cancer. Nature, 2001

Edward P. Gelmann. Molecular Biology of the Androgen Receptor Edward P. Gelmann. Molecular Biology of the Androgen Receptor. JCO, 2002.

OBJETIVOS Determinar el beneficio clínico en función de: Gleason - Mayor de 6 Menor o igual a 6 Gleason Duración del tratamiento hormonal Tipo de tratamiento hormonal Más de 12 meses 12 meses o menos BAC – Flutamida BAC – Bicalutamida Otros Por eso hemos realizado un estudio prospectivo de 94 pacientes con cáncer de próstata metastásico (que progresaron estando en tratamiento con BAC y al los que se retiró el antiandrógeno) para intentar establecer una relación entre el beneficio clínico y estas 3 variables: Gleason, duración del tratamiento hormonal y tipo de tratamiento hormonal. Se clasificó a los pacientes según la escala de Gleason, en un grupo los que presentaban un Gleason mayor de 6 y en otro los que eran igual o menor de 6; la duración del tratamiento hormonal, si era mayor o menor de un año, y el tipo de tratamiento hormonal recibido, quedando divididos en 3 grupos que fueron: BAC con flutamida, BAC con bicalutamida y otros (BAC con antiandrógenos esteroideos y orquiectomía) Se definió beneficio clínico como el descenso o estabilización del PSA y/o una mejoría clínica. BENEFICIO CLÍNICO  Descenso/Estabilización de PSA y/o mejoría clínica

PACIENTES Período de estudio: Marzo 1993 - Octubre 2006 N = 94 Mediana EDAD (años) Mediana 73 Rango 51 – 91 ÍNDICE KARNOFSKY ≥ 80% 71 (75%) 90% 50 – 100% ESTADÍO B 3 (3%) C 15 (16%) D 76 (81%) GLEASON ≤ 6 22 (23%) > 6 Desconocido 66 (70%) 6 (7%) DURACIÓN TRATAMIENTO >12 meses 63 (67%) ≤ 12 meses 31 (33%) TIPO TRATAMIENTO BAC-Flutamida 50 (53%) BAC-Bicalutamida 33 (35%) Otros 11 (12%) Se incluyeron 94 pacientes entre marzo de 1993 y octubre del 2006. La mediana de edad fue de 73. 71 pacientes presentaban un IK superior al 80%. En el momento del diagnóstico 3 se encontraban en estadío B, 15 en estadío C y 76 en estadío D. 22 tenían un Gleason menor o igual a 6, 66 pacientes tenían un Gleason superior a 6 y en 6 casos no se conocía. Aproximadamente 2/3 de los pacientes habían recibido el ttm hormonal durante más de 12 meses y 31 durante menos de 12 meses. En cuanto al tipo de tratamiento hormonal recibido los dos grandes grupos son BAC – Flutamida con 50 pacientes y BAC – Bicalutamida con 33 pacientes. El resto de tratamientos (básicamente antiandrógenos esteroideos) lo hemos agrupado en un 3º grupo con 11 pacientes.

P=0,41 Objetivamos una respuesta en el 40% de los pacientes. Aquí mostramos las gráficas del beneficio clínico en función de cada una de las variables estudiadas. No objetivamos diferencias estadísticamente significativas en el beneficio en función del tipo de tratamiento recibido ni el Gleason. En cuanto a la duración del tratamiento, si parece haber una tendencia a un mayor beneficio a favor de los pacientes que recibieron tratamiento durante más de un año, con un beneficio en el 46% de los pacientes vs el 29% en los que habían recibeido ttm hormonaldurante menos de un año. P=0,08 P=0,45

DURACIÓN DEL BENEFICIO CLÍNICO (Mediana = 7meses) En esta gráfica mostramos la duración de beneficio clínico en los pacientes respondedores. Como podemos ver aproximadamente el 50% de los pacientes habían progresado a los 7 meses y a los 2 años sobrevivían un 13% de los pacientes

CONCLUSIONES Beneficio global de la retirada del antiandrógeno: 40% No relación significativa beneficio/Gleason ni beneficio/tipo de tratamiento Tendencia a mayor beneficio cuando la duración del tratamiento hormonal >12 meses. Nuestra experiencia, con un representativo número de pacientes, confirma que la retirada del antiandrógeno es una maniobra útil. Como conclusiones podemos decir que observamos beneficio en un 40% de los pacientes. No objetivamos diferencias en el beneficio en función del gleason ni del tipo de tratamiento recibido. Observamos una tendencia a mayor beneficio en función de la mayor duración del ttm. Ésto como ya hemos dicho, podría deberse a que se trata de tumores más hormonodependientes y que, por tanto, fueran más sensibles a cualquier maniobra hormonal. Este estudio, con un representativo número de pacientes confirma que la retirada del antiandrógeno es una maniobra útil y que debe intentarse antes de iniciar otro tratamiento