Enfermedad Hepática Autoinmune Alejandra Villamil Hospital Italiano de Buenos Aires

Enfermedad Autoinmmune Sindrome clínico producido por la activación de células T ó B, o ambas, en ausencia de una infección u otra causa discernible Afecta al 5 % de la población occidental

El espectro de la patología autoinmune Patología órgano-específica Tiroiditis de Hashimoto Anemia perniciosa Enf. de Addison Diabetes insulinodependiente Miastenia Gravis Pénfigo vulgaris Esclerosis Multiple Anemia Hemolítica Autoinmune Colangitis Esclerosante Primaria Cirrosis Biliar Primaria Hepatitis Autoinmune Sjogren Esclerodermia Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo Lupus Eritematoso Sistémico Patología no órgano-específica

Superposición de Autoanticuerpos Anticuerpos órgano-especificos Anticuerpos no órgano-especificos Anticuerpos Anti-tiroides Anticuerpos Anti-nucleares Anticuerpos Anti-estómago

Considerations on pathways to Autoimmune Injury” “The Lymphoid Liver: Considerations on pathways to Autoimmune Injury” Sinusoide Hepático Tracto portal Pit cell / NK T cell Célula de Kupffer Venula Portal Célula Endotelial Celula T CD4 + Célula Estelar Macrófago Plasmocito Arteriola hepática Celula B Ductulo Biliar Hepatocitos Kita, Gastroenterology 2001

Patogenia de la Enfermedad Autoinmune Hepática Agentes Infecciosos Drogas Estrógenos Susceptibilidad Genética Ruptura de la Inmunotolerancia Activación de inmunocitos y macrófagos Mimetismo molecular Desplazamiento de constituyentes intracelulares Células Biliares Epiteliales Injuria Hepatocitos

Espectro de la Enfermedad Autoinmune Hepática Clínicos Bioquímicos Radiológicos Histopatológicos Hepatitis Colestasis Sindromes de Superposición Hepatitis Autoinmune Cirrosis Biliar Primaria HAI / CBP HAI / CEP CBP / CEP ?

Nos encontramos ante un mismo espectro de patología o son entidades distintas?

Espectro de la Enfermedad Autoinmune Hepática Clínicos Bioquímicos Radiológicos Histopatológicos Hepatitis Colestasis Sindromes de Superposición Hepatitis Autoinmune Cirrosis Biliar Primaria HAI / CBP HAI / CEP CBP / CEP ?

Cirrosis biliar primaria

Cirrosis Biliar Primaria Colangiopatía destructiva crónica no supurativa de causa desconocida, asociado a Anticuerpo antimitocondrial circulante- Anti M2 Perfil bioquímico colestásico Alteración florida de conductos biliares-Ductopenia

Distribución por edad y sexo de la CBP Relación hombre / mujer : 1 / 9 30 25 20 15 10 5 Porcentaje de Pacientes 10-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 Años

Colestasis Es la manifestación clínica, bioquímica e histológica del tránsito de ácidos biliares desde el hígado hasta el intestino

Fisiopatogenia de la colestasis

Destrucción de conductos biliares intrahepáticos Enfermedades colestásicas Destrucción de conductos biliares intrahepáticos Cirrosis Insuficiencia hepatocelular

Destrucción de conductos biliares intrahepáticos Enfermedades colestásicas Destrucción de conductos biliares intrahepáticos Cirrosis Trasplante hepático Insuficiencia hepatocelular

Disturbios en los mecanismos Obstrucción mecánica al flujo Alteración del flujo biliar Mecanismos principales Disturbios en los mecanismos de transporte Obstrucción mecánica al flujo biliar normal Colestasis “funcional” Colestasis “mecánica”

Injuria hepática por colestasis Administración de ácidos biliares Cultivos de hepatocitos Animales Hígado aislado Hepatotoxicidad Lesiones ductulares Fibrosis Cirrosis

Sales biliares y apoptosis en colestasis Injuria hepática por colestasis Sales biliares y apoptosis en colestasis Hepatocito // Acidos biliares PKC Luz del dúctulo biliar Mg++ Endo nucleasa Catepsina B FasL Casp8 Citocromo C AIF casp3 Apoptosis celular Jones , Am. J. Physiol 1997.

Sales biliares y apoptosis en colestasis Injuria hepática por colestasis Sales biliares y apoptosis en colestasis Hepatocito // Acidos biliares PKC Luz del dúctulo biliar Mg++ Endo nucleasa Catepsina B FasL Casp8 Citocromo C AIF casp3 Muerte celular Apoptosis celular Jones , Am. J. Physiol 1997.

Injuria hepática por colestasis Apoptosis y fibrogenesis Muerte celular Desarrollo de fibrosis

Injuria hepática por colestasis Apoptosis y fibrogenesis Muerte celular Fibrosis > Colestasis

Fenómeno de autointoxicación Impacto de la colestasis a nivel sistémico Canalículo Vena Hepática Bilirrubina Fosfolípidos Sales biliares Colesterol Fenómeno de autointoxicación

Repercusión Sistémica Colestasis Fenómenos Locales Fenómenos Sistémicos Repercusión Sistémica Inflamatorio Inmunológicos

Injuria hepática por colestasis Acidos Biliares Injuria hepatocelular Muerte celular de hepatocitos Fibrosis Cirrosis e Hipertensión Portal Zimmermann J. Hepatol 1993.

Mecanismos Inflamatorios Injuria hepática por colestasis Acidos Biliares Injuria hepatocelular Mecanismos Inflamatorios Mecanismos inmunológicos Muerte celular de hepatocitos Fibrosis Cirrosis e Hipertensión Portal Zimmermann J. Hepatol 1993.

Manifestaciones clínicas de colestasis

Expresión clínica de la colestasis Prurito Hipercolesterolemia Malabsorción intestinal Astenia Xantomas Osteodistrofia

Expresión clínica de la colestasis Ictericia Coloración amarilla de piel, mucosas y esclerótica Umbral de detección: 3 mg / dl de bilirrubina total

Expresión clínica de la colestasis Dislipemia Xantomas Suelen aparecer en superficies de extensión y están en relación al nivel de lipidos circulantes

Expresión clínica de la colestasis Clubbing Deformación hipertrofica distal de los dedos, asociada a uñas “en vidrio de reloj”

Expresión clínica de la colestasis Columna Lumbar Osteoporosis Afinamiento del hueso cortical y trabecular, asociado a una disminución del turn-over óseo. Alta incidencia de aplastamientos vertebrales secundarios.

Desórdenes asociados a las enfermedades colestásicas Se asocian a otras enfermedades autoinmunes en 69 % de los pacientes Tiroiditis Sindrome Sicca Sindrome CREST Raynaud

Anticuerpo antimitocondrial

Anticuerpo antimitocondrial (AMA) Inmunofluorescencia indirecta en riñon de rata Target : Antígeno M2, componente del complejo piruvato dehidrogensa, ubicado en la membrana interna mitocondrial Presentación en CBP 94 % Presentación en HAI Muy raro

Colangitis Esclerosante Espectro de la Enfermedad Autoinmune Hepática Clínicos Bioquímicos Radiológicos Histopatológicos Hepatitis Colestasis Sindromes de Superposición Cirrosis Biliar Primaria Hepatitis Autoinmune HAI / CBP HAI / CEP CBP / CEP ? Colangitis Esclerosante Primaria

Hepatitis Autoinmune Desorden necro-inflamatorio crónico del hígado de causa desconocida, asociado a Autoanticuerpos circulantes Elevados niveles de gammaglobulina Hepatitis de interfase - Infiltración plasmocitaria

Distribución por edad de la HAI 30 25 20 15 10 5 n = 120 Número de Pacientes 10-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 Años Schramm, 2001

Fisiopatogenia de la hepatitis autoinmune

Fisiopatogenia de la Hepatitis Autoinmune Predisposición Genética Haplotipo HLA DR3 - DR4 Presencia de Autoantígenos Fisiopatogenia de la Hepatitis Autoinmune Redes de Inmunoregulación Actividad T-supresora anormal Factores gatillo

Mecanismo de Injuria en la Hepatitis Autoinmune Linfocito T ( CD 4+) Anti - ASGP Asialoglicoproteina Anti-actina Actina P 450 Linfocito T Anti-LKM1 P 450 Hepatocito

Fisiopatogenia de la Hepatitis Autoinmune Predisposición Genética Haplotipo HLA DR3 - DR4 Presencia de Autoantígenos Fisiopatogenia de la Hepatitis Autoinmune Redes de Inmunoregulación Actividad T-supresora anormal Factores gatillo

Hepatitis A aguda como gatillo de HAI Primer pico ALT Segundo pico ALT FAN + IgM anti HAV - + + + + - - - - - - - 2200 1650 1100 550 Anti ASGP 0 4 8 12 16 20 24 102 Semanas Vento, Lancet 1991

Hepatitis A aguda como gatillo de HAI Estudios prospectivos de seguimiento luego de epidemias de hepatitis A aguda, no han demostrado evidencias de evolución a la hepatopatía crónica significativas La hepatitis A no sería un factor precipitante frecuente de Hepatitis Autoinmune

Cuál es el rol de la Hepatitis Autoinmune en la Argentina?

Indicación de Trasplante Hepático en Argentina Cirrosis (89 %) Autoinmune 20 % CBP / CEP 24 % Criptogenica Adultos 15 % Alcoholica Hepatitis C 6 % Otras 23 % Incucai, 2003 12 %

Indicación de Trasplante Hepático en Argentina Cirrosis (89 %) Autoinmune 20 % CBP / CEP 24 % Criptogenica Adultos 15 % Alcoholica Hepatitis C 6 % Otras 23 % Incucai, 2003 12 %

Indicación comparativa de trasplante hepático Cirrosis Hepatitis autoinmune Hepatitis autoinmune 5.5 % 20 % . Otras indicaciones Otras indicaciones Argentina Estados Unidos

Predisposición genética a la hepatitis autoinmune en la Argentina Población argentina Población brasilera Idénticos haplotipos genéticos (HLA DRB1-1301 / DQB1-0603) ¿ ? Influencias ambientales Pando, Hepatology 1999

Predisposición genética a la hepatitis autoinmune en la Argentina Espana Italia Africa Portugal Población argentina Población brasilera Idénticos haplotipos genéticos Influencias ambientales Pando, Hepatology 1999

Predisposición genética a la hepatitis autoinmune en la Argentina España Italia Africa Portugal Población argentina Población brasilera Idénticos haplotipos genéticos Influencias ambientales Alto nivel de exposición temprana a la hepatitis A???

Es la Argentina un lugar de alta prevalencia de hepatitis autoinmune o un lugar de mayor severidad de la enfermedad?

Hepatitis Autoinmune en la Argentina Experiencia Pediátrica Mayor agresividad histologica Menor respuesta al tratamiento Mayor evolución a la cirrosis Segunda causa de trasplante pediátrico en Argentina Alvarez, Hepatology 1992

Hepatitis Fulminante Autoinmune en adultos La forma de presentacion fulminante es considerada inusual Hepatitis B Autoinmune 15 % 19 % Hepatitis A 11 % Criptogénica Drogas 29 % 12 % Otras 14 % Encuesta Argentina de Hepatitis Fulminante, 2001

Hepatitis Fulminante Autoinmune Seki, Gastroenterology 1992 en adultos Argentina Japón Similitudes genéticas Diferencias en la expresión clínica Menor prevalencia en Japón de formas severas Seki, Gastroenterology 1992

Hepatitis Fulminante Autoinmune en adultos Argentina Japón Similitudes genéticas Polimorfismos de las citokinas Ambiente Diferencias en la expresión clínica Menor prevalencia en Japón de formas severas

Diagnóstico en Hepatitis Autoinmune

Autoanticuerpos en HAI FAN - ASMA- Anti LKM 1 No son patogénicos No son específicos de enfermedad Su expresión puede variar durante la evolución No reflejan la respuesta al tratamiento No deben ser monitorizados

Factor Anti-Nucleo (FAN) Inmunofluorescencia indirecta en celulas Hep 2 Patrón Homogéneo Patrón moteado Target : Diversos antígenos recombinantes nucleares ( centrómero, ribonucleoproteina, etc) Presentación en HAI 67 %: 13 % Aislado Asociado a ASMA 54 %

Inmunofluorescencia indirecta contra estómago murino Anticuerpos Anti Músculo Liso Inmunofluorescencia indirecta contra estómago murino y riñón Target : Contra Actina Contra componentes NO actínicos Presentación en HAI : 87 % 33 % Aislado Asociado a FAN 54 %

Anti LKM 1 Presentación : Adultos con HAI 4 % Inmunofluorescencia indirecta contra hepatocitos murinos y túbulos proximales de riñón Target = CYP2 D6 Poseería poder fisiopatogénico Presentación : Adultos con HAI 4 %

Autoanticuerpos “no convencionales” en HAI p ANCA Anti Asialoglicoproteina Anti SLA / LP Anti LC1 Reclasificación Hep Criptogénicas Valor fisiopatogénico? No define subgrupo válido Se asocia a LKM1 en 32 % Valor pronóstico Determinaciones no standarizadas No disponibles habitualmente Investigacionales Asignan “probabilidad” de HAI pANCA

La Hepatitis Autoinmune como diagnóstico de Exclusión Ante todo paciente con sospecha de HAI EXCLUIR SISTEMATICAMENTE Hepatopatía Genética Hepatopatía Tóxica Hepatopatía Viral Deficit alfa 1 AT Hemocromatosis Wilson Descartar Serología Alcohol / día >25 gr Drogas hepatotóxicas HAV HBV HCV

Score diagnóstico para Hepatitis Autoinmune Atípica - 5 -4 -3 -2 -1 0 +1 +2 +3 H M Sexo FAL / ALT >3 1.5-3 <1.5 Inmunoglobulina G x 1.5 1.5-2 >x 2 ANA, ASMA o LKM1 <1:40 1:40 1:80 >1:80 AMA + Marcadores Virales + Drogas si no Ingesta de Alcohol >60 g <25 g Histología x x x x Otra Inmunopatía + Otros Autoanticuerpos + HLA DR3 o DR4 + Respuesta a esteroides R R+R International Autoimmune Hepatitis Group, 1999

Score diagnóstico para Hepatitis Autoinmune Atípica Resultados Pre - Tratamiento Post - Tratamiento HAI definitiva Score > 15 Score 10 a 15 HAI definitiva Score > 17 Score 12 a 17 HAI probable HAI probable International Autoimmune Hepatitis Group, 1999

Ante toda hepatitis autoinmune que NO responde a esteroides, pensar en otros diagnosticos

Score diagnóstico para Hepatitis Autoinmune Atípica Sensibilidad = 97 - 100 % Especificidad = 66 - 92 % Ventajas : Evaluación de sindromes atípicos o variantes Contras : Exclusión de sindromes colestásicos con rasgos autoinmunes

Influencia de la edad en la expresión de la hepatitis autoinmune

Distribución por edad de la HAI 30 25 20 15 10 5 n = 120 Número de Pacientes 10-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 Años Schramm, 2001

Distribución por edad de la HAI Estrógenos 30 25 20 15 10 5 n = 120 Número de Pacientes 10-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 Años Schramm, 2001

Impacto de la edad en la Hepatitis Autoinmune Estrógenos Inducción de eventos autoinmunes inmunotolerancia del hígado Embarazo HAI en el anciano Knolle, Gastroenterology 1999

Hepatitis Autoinmune en el paciente de más de 50 años Pico de presentación entre los 50 y los 70 años Estaría favorecido por la disminución de estrógenos Pueden desarrollar formas severas Buena respuesta a tratamiento con corticoides

Hepatitis Autoinmune en el paciente de más de 50 años Buena respuesta terapéutica Mayores efectos adversos por la medicación Osteoporosis Intolerancia a azatioprina en 15 % A 42 % de los pacientes con criterios de tratamiento de HAI en Gran Bretaña, no se les ofreció tratamiento Newton, Ageing 1997

Formas de Presentación Hepatitis Aguda 40 % Fulminante % ? Formas de Presentación Insidioso 40 % Cirrosis 20 %

Cirrosis Historia natural de la Hepatitis Autoinmune Actividad inflamatoria al momento de presentacion Hepatits en puente o necrosis Hepatitis periportal 17 % 82 % Cirrosis Mortalidad a 5 años del 58 % Roberts, Gastroenterology 1996

Evolucion de la Hepatitis Autoinmune Fulminante 28 pacientes (24 mujeres, 4 hombres) Factores de mal pronostico: Encefalopatia grado IV Protrombina <20 % LKM o LC positivo Necrosis submasiva 60 mg/dia de prednisona p<0.05 19 pacientes fallecieron o debieron ser trasplantados (Tpo medio de 4.7 dias) Villamil A, Seattle 2005

Clasificación de la Hepatitis Autoinmune Tipo I Tipo II Tipo III ASMA FAN Anti-actina ( pANCA ) Anti-LKM1 ( LC ) SLA / LP Autoanticuerpos Diagnósticos El IAHG las ha descalificado como entidades clínicas válidas No representan diferencias fisiopatogénicas Igual respuesta al tratamiento inmunosupresor

Factores pronósticos en Hepatitis Autoinmune Criterios Histologicos: Criterios Clinicos: Pacientes jóvenes Falta de respuesta a esteroides Formas fulminantes y subfulminantes Criterios Histologicos: Necrosis en puente

Espectro de la Enfermedad Autoinmune Hepática Clínicos Bioquímicos Radiológicos Histopatológicos Hepatitis Colestasis Sindromes de Superposición Hepatitis Autoinmune Cirrosis Biliar Primaria HAI / CBP HAI / CEP CBP / CEP ?

Qué se entiende por Sindrome de Superposición? “Es el término descriptivo más usado y abusado de la Hepatología moderna” Jenny Heathcote Heathcote, AJG 2002

“Otra entidad independiente” “Una entidad con rasgos de otra” “ Continuum” “Superposición” CBP SS SS SS HAI HAI SS CBP SS CBP SS HAI CBP HAI “Otra entidad independiente” “Una entidad con rasgos de otra”

Sindromes de Superposición Cirrosis Biliar Primaria / Hepatitis Autoinmune ( CBP / HAI ) Colangitis esclerosante / Hepatitis Autoinmune ( CEP / HAI )

Superposición CBP / HAI Es la asociación de CBP y Hepatitis Autoinmune simultánea o consecutivamente, cumpliendo cada entidad al menos dos de los siguientes criterios: Cirrosis Biliar Primaria Hepatitis Autoinmune FAL > x 2 o GGT > x 5 Anticuerpo Antimitocondrial + Bx Hepática con lesión biliar florida TGP > x 5 IgG > x 2 ó ASMA + Bx Hepática con necrosis linfocítica periportal o periseptal moderada a severa. Chazouilleres, Hepatology 1998

Superposición CBP / HAI Prevalencia en pacientes con Cirrosis Biliar Primaria 5 al 9 % Criterios de Chazouilleres de HAI: Mayor prevalencia de la esperada Implicancias terapéuticas Talwalkar, AJG 2002 Chazouilleres, Hep 1998

Terapéutica de la enfermedad hepática autoinmune

Tratamiento de la Enfermedad Autoinmune Hepática Hepatitis Colestasis Sindromes de Superposición Esteroides UDCA ?????

Hepatitis Autoinmune Indicaciones de Tratamiento Absolutas: TGP > x 10 TGP > x 5 y gammaglobulina > x 2 Necrosis en puente o multiacinar Relativas: Enfermedad sintomática (astenia, artralgia, ictericia) TGP y/o globulinas < criterio absoluto Hepatitis de Interfase

Regimenes Terapéuticos Menores efectos adversos por esteroides Hepatitis Autoinmune Regimenes Terapéuticos ( Adultos ) Monodroga Combinado Prednisona Prednisona ( dosis ) + Azatioprina Menores efectos adversos por esteroides ( 10 % vs 44 % ) Summerskill, Gut 1975

Hepatitis Autoinmune Respuesta al Tratamiento Respuesta Incompleta: Intolerancia a Drogas Mejoría parcial 13 % 13 % Respuesta al Tratamiento Remisión Completa: Fracaso Terapéutico Ausencia de Síntomas TGP < x 2 Mejoría histológica Deterioro intratratamiento 9 % Recaida 65 % 20 a 100 %

Tratamiento de la Enfermedad Autoinmune Hepática Hepatitis Colestasis Sindromes de Superposición Esteroides UDCA ?????

(ácido 3α 7β di(OH) 5β colánico) Urso, el oso Acido biliar (ácido 3α 7β di(OH) 5β colánico) Bilis humana < 1 % Bilis de oso > 40 %

Historia del uso del ácido ursodesoxicólico Uso de bilis de oso disecada para trastornos hepáticos Disolución de cálculos biliares China Enfermedades colestásicas Estudio colaborativo CBP Canada-Francia-EEUU Tratamiento de elección en colestasisdel embarazo Hace más de 2000 años 1981 1985 1994 1997

Acciones del ácido ursodesoxicólico Modificaciones en la composición de ácidos biliares Disminución de ácidos biliares lipofóbicos Aumento de UDCA de 1 % a > 40 - 50 % > flujo biliar

Acciones del ácido ursodesoxicólico Efecto citoprotector del hepatocito Inmunomodulación Efecto antiapoptótico Efecto antifibrótico

Dosis de UDCA 10 a 15 mg / kg /día dividido en dos tomas

Ácido Ursodesoxicólico Inducción de flujo biliar Sustitución de ac. biliares hidrofóbicos citotóxicos Inmunomodulador Efecto anti-apoptótico Mejoría de parámetros clínicos y bioquímicos Menor riesgo de muerte o Tx hepático Aumento del tiempo libre de Tx Heathcote,1994 (Canada), Poupon, 1994 (Francia), Emmond, 1996 (USA)

Ácido Ursodesoxicólico La mejoría observada en el estudio multicéntrico colaborativo (Francia, Canada y EEUU) no se observa cuando la dosis no se mantiene por encima de 10 a 15 mg/kg/día, por un período superior a los 4 años. Compliance fundamental !!! Cochcrane database, 2003

Sindrome de Superposición Desafío Terapéutico Tratamiento empírico Extrapolación a partir de entidades primarias Pequeños grupos de pacientes Grupos heterogéneos

Sindrome de Superposición Mayoría de estudios prospectivos y retrospectivos muestran respuesta bioquímica e histológica incompleta al UDCA o prednisona independientes Los pacientes se beneficiarían del uso combinado de UDCA más prednisona Chazouilleres, Hepatology 1998 Lohse, Hepatology 1999

Sindrome de Superposición “Step - Up” “Step - Down” UDCA + Prednisona UDCA + Prednisona UDCA UDCA Limitar la duraciòn del tratamiento esteroide Acelerar la respuesta terapeutica Disminuir los efectos colaterales

“Lo único claro en enfermedad hepática autoinmune es lo poco claro que es el cuadro en 20 % de los pacientes” 1 de cada 5 casos !!!!!!!!! Jenny Heathcote

Causas más importantes de suspensión de tratamiento Corticoterapia Efectos colaterales Cambios cosméticos Osteoporosis / Osteopenia Compresión vertebral Diabetes Cataratas Hipertensión Arterial Psicosis Causas más importantes de suspensión de tratamiento 13 % Teratogenicidad Oncogenicidad A largo plazo

Sindrome de Superposición Conducta a largo plazo Intentar retiro precoz de esteroides Mantenimiento con UDCA monodroga Seguimiento periódico Metabólico Examen Oftalmológico Densitometría ósea

El tratamiento de la hepatopatía autoinmune debe ajustarse individual y “artesanalmente” a cada paciente