Tratamiento Adyuvante del Melanoma SIMPOSIO EDUCACIONAL Melanoma / Sarcoma Tratamiento Adyuvante del Melanoma S. Martín Algarra Dpto. Oncología. Clínica Universitaria Universidad de Navarra

Dudas sobre su eficacia Toxicidad El tratamiento adyuvante de melanoma de alto riesgo es todavía un área de controversia. El único tratamiento aprobado por la autoridades es Interferon alfa-2b a dosis altas, pero la aceptación de este tratamiento es desigual por: Dudas sobre su eficacia Toxicidad Nuevos enfoques: vacunas, otros tratamientos menos tóxicos. Abstract: Adjuvant therapy of melanoma remains controversial: high-dose interferon alfa-2b is approved therapy for patients with high-risk melanoma in the United States, but it is not accepted in much of the rest of the world and is only inconsistently applied here. The perception lingers that high-dose interferon is either ineffective or too toxic. At the same time, numerous investigators have championed other approaches— particularly polyvalent and single-antigen vaccines—as less toxic alternatives. In this review, we will attempt to answer a set of persistent questions regarding the use of interferon and vaccines in the adjuvant therapy of resected melanoma.

Tratamiento Adyuvante del Melanoma Revisión y discusión de los principales estudios de adyuvancia con IFN alfa-2b: dosis Altas dosis Intermedias dosis Bajas Comunicaciones de ASCO 2007. Estudios de adyuvancia con otros fármacos. Áreas de interés y posible desarrollo del tto. adyuvante de melanoma en los próximos años.

Revisión de los estudios más relevantes con IFN alfa-2b Tratamiento Adyuvante del Melanoma Revisión de los estudios más relevantes con IFN alfa-2b

Interferon alfa-2b Dosis Altas Tratamiento Adyuvante del Melanoma Interferon alfa-2b Dosis Altas

Ensayos con IFN alfa-2b a Dosis Altas 1984 85 86 87 88 89 1990 91 92 93 94 95 96 97 98 99 2000 01 02 03 04 E-1684 E-1690 E-1694 Aprobación de uso de Interferon alfa-2b, recombinante en Melanoma Patient accrual Data assessment J Clin Oncol. 1996;14:7-17. J Clin Oncol. 2000;18:2444-2458. J Clin Oncol. 2001;19:2370-2380. Results reported

ECOG E1684 IFN a Dosis Altas vs Observación n=287 (7 cancelados y 28 inelegibles, randomizados e incluidos en análisis estadístico ITT) Kirkwood et al. J Clin Oncol. 14: 7, 1996 Kirkwood et al. Clin Cancer Res 10:1670, 2004

E1684: Diseño del Estudio Control Mantenimiento Inducción IFN-a2b 4 semanas 48 semanas Inducción: 20 MIU/m2 IV 5 días x 4 weeks Mantenimiento: 10 MIU/m2 SC TIW x 48 weeks J Clin Oncol. 1996;14:7-17.

E1684: Endpoints SG SLE Identificar factores pronósticos clinico-patológicos Toxicidad J Clin Oncol. 1996;14:7-17.

E1684 - SG J Clin Oncol. 1996;14:7-17.

E1684: Resultados (6,9 años de seguimiento) Mediana de SLE: 1.72 vs 0.98 años (p=.0023) Mediana de SG: 3.82 vs 2.78 años (p=.0273) SLE a 5 años: 37% vs 26% SG a 5 años: 46% vs 37% J Clin Oncol. 1996;14:7-17.

E1684 J Clin Oncol. 1996;14:7-17.

E1684. Toxicidad

E1684: Conclusiones El tratamiento adyuvante de Melanoma de alto riesgo con IFN-2b prolonga la SLE y la SG. La FDA aprueba el uso de IFN-2b como tratamiento adyuvante de Melanoma de alto riesgo en los 56 posteriores a la resección (42 de la linfadenectomía).

E1684 - SG 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 n=286 Log-rank test : P2=.18, HR=1.22 (P1=.09) % SG IFN Observación 2 4 6 8 10 12 14 16 Años Kirkwood et al. Clin Cancer Res 10:1670, 2004

E1684 - SLE 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 n=286 Log-rank test P2=.02, HR=1.38; (P1 =.01) % SLE IFN Observación 2 4 6 8 10 12 14 16 Años Kirkwood et al. Clin Cancer Res 10:1670, 2004

E1684: SLE a 12,6 años Control 24% (34 pacientes). IF alfa2b 35% (51 pacientes). P2=.02 Kirkwood et al. Clin Cancer Res 10:1670, 2004

ECOG (Intergroup) 1690 n = 642 (608) Observación vs IFN a dosis bajas - 3MU 3/d/sem x 2a. IFN a dosis altas (E1684) n = 642 (608) Kirkwood et al. J Clin Oncol 18:2444, 2000

E1690: Endpoints SLE SG Dosis Altas vs Control. Dosis Bajas vs Control. Dosis Altas vs Dosis Bajas. IFN vs Control J Clin Oncol. 2000;18:2444-2458.

ECOG (Intergroup) 1690 Metástasis ganglionares (estratificación) No palpables. 25% pT4 cN0. 24% T4N0 Linfadenectomía. 5% T4N0 BGC. Palpables. Recidiva ganglionar regional. 51% N+ recurrente. J Clin Oncol. 2000;18:2444-2458.

E1690: SLE % 1.00 0.85 0.70 0.55 0.40 0.25 1 2 3 4 5 6 7 Años DA (n=203) DB (n=203) Control (n=202) Mediana 2.47 años 1.62 años IFN DA Control P2=0.03 J Clin Oncol. 2000;18:2444-2458.

E1690: Resultados IFN vs Control (4,3 años de seguimiento) Mediana de SLE: 2,4 vs 1,6 años (p=.03) Mediana de SG: 5,1 vs 6 años SLE a 5 años: 44% SG a 5 años: 52% J Clin Oncol. 2000;18:2444-2458.

E1690 Supervivencia tras Recidiva (grupo control) según tto E1690 Supervivencia tras Recidiva (grupo control) según tto. de rescate (con/sin IFN). Kirkwood et al. JCO 18 (12): 2444. (2000)

E1690: Conclusiones Mejor SLE en el grupo tratado con IFN a Dosis Altas que en el grupo control. No hay beneficio en Supervivencia global a 52 meses... ¿Por los tratamientos de rescate? No hay beneficio aparente con IFN a dosis bajas.

ECOG 1694 (Intergroup) Vac. GMK vs IFNa2b a Altas Dosis Gangliosido GM2, (GMK vaccine, Progenics, Inc., Tarrytown NY USA): 1 mL/sc días 1, 8, 15, 22, y cada 12 sem. (sem. 12-96) GMK (vacuna) IFNa2b Altas dosis n = 808 (774) Kirkwood et al. J Clin Oncol 19:2370, 2001 Kirkwood et al. Clin Cancer Res 10:1670, 2004

E1694 - SLE 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 IFN vs GMK: P2 = 0.006, HR = 1.33 % IFN GMK 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 Años Kirkwood et al. Clin Cancer Res 10:1670, 2004

E1694 - SG 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 % IFN vs GMK: P2 = 0.04, HR = 1.32 IFN GMK 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 Años Kirkwood et al. Clin Cancer Res 10:1670, 2004

ECOG 1694 (Intergroup) Vac. GMK vs IFNa2b a Altas Dosis IFN a Altas Dosis GMK Mediana de SLE No alcanzada 22,5 m SLE a 2 años 62% 49% Mediana de SG No alcanzada No alcanzada SG a 2 años 78% 73% Muertes 52 (385) 13% 81 (389) 21%

E1684, E1690, E1694: SLE y SG Protocolo Mediana SLE* (P, HR) Mediana SG* (P, HR) E1684 HDI 1.72 Obs 0.98 E1690 HDI 2.47 Obs 1.62 E1694 HDI NR GMK 1.88 3.82 2.78 (.0023, 1.42) (.0237, 1.28) 5.12 5.96 (0.03, 1.28) (NS, 1.00) (.0015, 1.47) NR (.009, 1.52) *In years NR = Not reached; NS = Not significant; P = 1-sided log-rank; HR = Hazard ratio J Clin Oncol. 2000;18:2444–2458.

Interferon alfa-2b Dosis Bajas Tratamiento Adyuvante del Melanoma Interferon alfa-2b Dosis Bajas

IFN a Dosis Bajas en Estadios II y III Estudio N Estadio Programa de tto. SLE SG Francés 499 ECII 3 MU sc/3d/sem x 18 m. + - Austriaco 311 ECII 3 MU SC/3d/sem x 12 m. + - Escocés 99 ECII/EPIII 3 MU SC/3d/sem x 6 m. - - EORTC 18871 774 ECII – 340 EPIII – 490 1 MU SC/c2d x 12 m - -

IFN a Dosis Bajas en Estadios II y III Estudio N Estadio Programa de tto. SLE SG WHO 16 444 EPIII 3MU sc 3d/sem x 36 m. - - ECOG 1690 425 ECIIB – 107 EPIII – 318 3 MU sc 3d/sem x 24 m. - - AIM High (UKCCCR) 654 ECIIB – 125 EPIII – 456 Outro - 73 3 MU sc 3d/sem x 24 m. - -

Interferon alfa-2b Dosis Intermedias Tratamiento Adyuvante del Melanoma Interferon alfa-2b Dosis Intermedias

IFN en Dosis Intermedias EC o P II/III Estudo N Estádio Esquema SLE SG EORTC 18952 1418 ECIIB - 380 EPIII – 1038 10 MUsc 5d/s x 4s+3d/s x12m 10 MUsc 5d/s x 4s+3d/s x 24m - -* - 4 weeks of 10 million units (MU) of interferon alfa (5 days per week) followed by either 10 MU three times a week for 1 year or 5 MU three times a week for 2 years, NORDIC ECCO’07 855 IIB/C-III + - - 10MUsc 5d/s x 4s+3d/s x 12m 10MUsc 5d/s x 4s+3d/s x 24m *Análisis de subgrupos muestra beneficio en IIB y N1

Meta-analysis 12 Ensayos de Adyuvancia en MM 4 Ensayos con DA* ECOG 1684 Intergrupo E-1690 (Brazo de DA) NCCTG 83-7052 ECOG 2696 2 Ensayos con DI EORTC 18952 (1 yr) EORTC 18952 (2 yr) 6 Ensayos con DB WHO-16 Intergroup E-1690 (LD arm) UKCCCR AIM French CGM Austrian MMCG Scottish MG 2 Ensayos con DMB EORTC 18871 DKG-80 *Excluye E1694 Cancer Treat Rev. 2003;29:241-252.

Riesgo de Recidiva Melanoma Meta-análisis de ensayos con DA y DB de IFN HR & 95% CI (IFN:Control) IFN a DA reduce un 26% el riesgo de recidiva. P2 = 0.00009 Tendencia a aumentar el beneficio con la dosis. P = 0.02 High Dose Trials ECOG 1684 Intergroup E1690 (H) NCCTG 83-7052 ECOG 2696 Subtotal: WHO 16 Intergroup E1690 (L) UKCCCR AIM-High French CGM Austrian MMCG Scottish MG Low Dose Trials 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 IFN Better Control Better Cancer Treat Rev. 2003;29:241-252. P2=2-sided P

Riesgo de Muerte Melanoma Meta-análisis de ensayos con DA de IFN Deaths/Patients Statistics HR & 95% CI Odds Redn. IFN Control (O-E) VAR. (IFN : Control) (SD) High Dose Trials ECOG 1684 Intergroup E1690 (H) Intergroup E1694 Total 93/146 98/215 65/440 256/801 95/140 93/212 90/440 278/792 -9.2 0.0 -12.5 -21.6 47.0 46.8 38.7 132.6 18% (13): 2P = 0.2 0% (15): 2P = 1.0 27% (14): 2P = 0.05 (32%) (35.1%) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 IFN Better Control Better IFN a DA reduce un 15% el riesgo de muerte. P2 = 0.06 Cancer Treat Rev. 2003;29:241-252. P2=2-sided P Test for heterogeneity (3 trials)  22 = 2.3; P=0.3

IFN-2b adyuvante en Melanoma de alto riesgo Altas Dosis Unico Tto. adyuvante aprobado por la FDA. Prolonga significativamente la SLE 26% reducción de riesgo (P2= 0.00009) Mejora la SG 15% reducción (P2 = 0.06) Bajas dosis Algunos ensayos parecen sugerir que aumenta la SLE. Oncology. 2002;16:1177-1187. Ann Surg Oncol. 2001:8(9 Suppl):38s-40s. J Clin Oncol.1996;14:7-17. J Clin Oncol. 2000;18:2444-2458. J Clin Oncol. 2001;19:2370-2380. Ann Surg Oncol. 2001;8:41S-43S. Canc Treat Rev. 2003;29:241-252. P2=2-sided P

Comunicaciones de ASCO 2007 Tratamiento Adyuvante del Melanoma Comunicaciones de ASCO 2007

EORTC Study 18991 PEGYLATED INTERFERON (Peg-IFN alfa-2b) versus OBSERVATION AFTER REGIONAL LYMPH NODES DISSECTION IN AJCC STAGE III (TxN1-2M0) MELANOMA PATIENTS A RANDOMIZED PHASE III TRIAL A. Eggermont, S. Suciu, M. Santinami, W. Kruit, A. Testori, J. Marsden, C. Punt, A. Hauschild, M. Gore, U. Keilholz for the EORTC Melanoma Group Abstract 8504 ASCO 2007

Design Patients (n=1,256): Resected TxN1-2M0 melanoma, within 7 weeks of lymphadenectomy Observation Randomization Stratified by: Microscopic (N1) vs. palpable (N2) 1 vs. 2-4 vs. 5+ nodes Breslow Ulceration Gender Site Peg-IFN alfa-2b Induction (8 weeks) 6 µg/kg/week Maintenance (5 years or distant metastasis) 3 µg/kg/week Dose reduction to 3, 2, 1 to maintain performance status RFS: requested by FDA prior to any analysis DMFS: Primary Endpoints: Relapse-free survival (RFS) Distant metastasis-free survival (DMFS)

EFFICACY ANALYSIS ITT POPULATION EORTC Study 18991 EFFICACY ANALYSIS ITT POPULATION

Relapse-Free Survival (ITT) 100 Observation Peg-IFN alfa-2b 4-yr rate (SE) 38.9% (2.6) 45.6% (2.8) Median (months) 25.5 34.8 90 80 70 60 50 40 30 20 P=0.011 HR = 0.82 (95% CI 0.71 , 0.96) 10 (years) 1 2 3 4 5 6 O N Number of patients at risk : 328 627 428 346 243 85 14 Peg-IFN alfa-2b 368 629 397 311 220 76 5 Observation

DMFS (ITT) Observation Peg-IFN alfa-2b 4-yr rate (SE) 45.4% (2.2) 100 Observation Peg-IFN alfa-2b 4-yr rate (SE) 45.4% (2.2) 48.2% (2.3) Median (months) 36.1 45.6 90 80 70 60 50 40 30 20 P=0.107 HR = 0.88 (95% CI 0.75 , 1.03) 10 (years) 1 2 3 4 5 6 O N Number of patients at risk : 304 627 476 384 267 91 17 Peg-IFN alfa-2b 325 629 446 354 255 92 6 Observation

Overall Survival (ITT) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 P=0.78 , HR = 0.98 (95% CI 0.82 , 1.16) 10 (years) 1 2 3 4 5 6 O N Number of patients at risk : 262 627 564 457 343 143 28 Peg-IFN alfa-2b 263 629 547 457 349 139 23 Observation

EFFICACY N1 vs N2 Populations EORTC Study 18991 EFFICACY N1 vs N2 Populations

N1: RFS DMFS OS hazard/time 6 66 12 18 24 30 36 42 48 54 60 72 Time 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Probability 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Probability + RFS HR 0.73 DMFS HR 0.75 6 66 12 18 24 30 36 42 48 54 60 72 Time 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Probability Hazard rate over time 0.3 0.2 PEG-IFN OBS Censored 0.1 OBS PEG-IFN OS HR 0.88 0.0 1 2 3 4 5 Years 6 66 12 18 24 30 36 42 48 54 60 72 Time

N2: RFS DMFS OS hazard/time 6 66 12 18 24 30 36 42 48 54 60 72 Time 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Probability 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Probability RFS HR 0.86 DMFS HR 0.94 6 66 12 18 24 30 36 42 48 54 60 72 Time 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Probability 0.6 Hazard rate over time PEG-IFN OBS Censored 0.5 0.4 0.3 Hazard rate 0.2 OBS PEG-IFN 0.1 OS HR 1,01 0.0 1 2 3 4 5 Years 6 66 12 18 24 30 36 42 48 54 60 72 Time

Otros estudios de adyuvancia ….. Tratamiento Adyuvante del Melanoma Otros estudios de adyuvancia …..

Otros estudios de adyuvancia ……. BCG Corynebacterium parvum Levamisole Transfer factor Vaccinia oncolysate Perfusión de extremidad aislada Irradiation

Otros estudios de adyuvancia ……. DTIC DTIC + BCG or C. parvum DTIC + nitrosoureas Autologous bone marrow transplantation IFN  TIL ……

Tratamiento Adyuvante del Melanoma Áreas de interés y posible desarrollo del tto. adyuvante de melanoma en los próximos años.

Áreas de posible interés ……. Mejor uso de IFN alfa2b Dosis altas? 1a vs 1m IFN pegilado? Combinación de dosis altas con IFN pegilado? Duración del tratamiento Nuevas combinaciones Radioterapia Tratamientos simultáneos Nuevos Fármacos

Everything under the sun