Identificando a las terapias más prometedoras Cáncer de pulmón Enriqueta Felip; Hospital Vall d’Hebron, Barcelona I Simposio Nacional SEOM 27, 28 y 29 de Octubre MADRID 2010

Identificando a las terapias más prometedoras: Cáncer de pulmón Inhibidores EGFR Inhibidores pan-HER Inhibidores ALK Inhibidores c-MET Inhibidores KRAS Inhibidores PARP

Cáncer de pulmón, tratamiento personalizado

EGFR mutations Somatic muts in the EGFR gene occur in ~10-15% of ADC and highly predictive of response to EGFR-TKIs Tumor biopsies from 2105 pts screened / 350 pts had EGFR mut (16.6%) (Rosell NEJM 09) Muts more frequent in women, in pts who had never smoked and in those with ADC 217 pts treated with erlotinib RR 73% PFS 14 mo MS 27 mo

EGFR mutations; randomized studies in 1st line Population Design PFS IPASS Mok, NEJM 09 ADC never / former light smokers 261 pts with EGFR mut Gefitinib vs carbo/pac Longer for gefitinib HR 0.48 North-East Japan Maemondo, NEJM 10 200 pts with EGFR mut HR 0.36 WJTOG3405 Mitsudomi, Lancet 10 177 pts with EGFR mut Gefitinib vs cis/doc HR 0.489 OPTIMAL Zhou, ESMO 10 165 pts with EGFR mut Erlotinib vs carbo/gem Longer for erlotinib HR 0.16 EURTAC Rosell Approx 170 pts with EGFR mut Erlotinib vs platinum/doublet Ongoing LUX-Lung 3 LUX-Lung 6 Each study 330 pts with EGFR mut BIBW2992 vs cis/pem or cis/gem

IPASS: en pts con mutación de EGFR, gefitinib superior RR, PFS, QoL No diferencias en OS (ESMO 2010) Mayoría de los pts reciben, 2ª-3ª líneas Debe ser PFS, objetivo principal para determinar la eficacia de nuevos tratamientos en cáncer de pulmón avanzado?

Phase III BIBW2992 (irreversible inhibitor of EGFR and HER2) vs placebo in pts failing CT and EGFR TKIs Miller ESMO 2010 ADC; PD a 2-3 líneas de QT y > 12 weeks con EGFR TKIs

BIBW 2992; LUX-Lung 1 Pts incluidos altamente seleccionados 63% no-fumadores Mediana de duración tratamiento previo con erlotinib / gefitinib 10 meses con 45% CR/PR BIBW 2992 en ADC 3ª-4ª línea tratamiento Superior control enfermedad (58% vs 19%) Superior PFS (HR 0.38) No diferencias en supervivencia OS > 10 meses en 3ª-4ª línea Tratamientos posteriores: 68% en brazo de BIBW 2992; 79% en brazo placebo

HER2 en cáncer de pulmón IHC en cáncer de pulmón: 1+ en 20%, 2+ en 15%, y 3+ en 5% Amplificación por FISH: 2% / mutaciones: 2-3% Positividad depende de histología: ADC 15-40%; SCC 0-5% Dos estudios con trastuzumab en HER2 + (IHC +1 a +3); mayoría IHC+1, tendencia a mejores resultados en IHC +3 Pt con amplificación HER2, no mutaciones EGFR/HER2/KRAS; respuesta a PF-299804 (inhibidor irreversible EGFR, HER2 y HER4) y a trastuzumab (Kelly JCO 10) Tratamientos anti-HER2 deben analizarse en grupos seleccionados (HER2 FISH+, mutaciones)

EML4-ALK fusion gene detected in subset of NSCLC pts, promising candidate for therapeutic target (Soda Nature 2007)

EML4-ALK EML4-ALK is oncogenic both in vitro and in vivo and ALK inhibitors are effective in preclinical models (Soda PNAS USA 2008) EML4-ALK-positive tumors more frequent in never/light smokers and ADC pts (Koivunen CCR 2008) EML4-ALK positivity associated to resistance to EGFR TKIs (Shaw JCO 2009) EML4-ALK mutually exclusive of EGFR, KRAS and ERBB2 muts (Sun JCO 2010)

EML4-ALK 105 ALK-positive NSCLC pts, determined by FISH, treated with PF-02341066 (crizotinib, inhibitor of ALK and MET/HGF) (ESMO 2010; Kwak NEJM 10) Median number of prior regimens, 3 Most pts ADC (96%) and never-smokers (76%) RR 57% PFS: 9.2 months Good safety profile, GI toxicities the most frequent AES Ongoing phase III study in 2nd line vs CT (PROFILE 1007); phase III study in 1st line planned / pending activation Secondary mutation in a pt who had PD after ALK-inhibitor (Choi NEJM 10)

IPI-504, inhibidor de Hsp90 (chaperona) Fase II en 76 pts con tratamiento previo con EGFR TK y con tumor disponible para bio-marcadores (Sequist JCO 10) 7% RP 10% RP en EGFR wt y 4% en EGFR-mut con resistencia adquirida en 3 pts con ALK+; 2 RP y 1 SD prolongada > 7meses, no tto previo con inhibidores de ALK Actividad de un inhibidor de chaperona en ALK+ Estudios pre-clínicos demuestran que ALK es cliente de Hsp90 Importancia de “tejido” cuando se analizan fármacos dirigidos

C-MET receptor tyrosine kinasa Amplified, mutated, and overexpressed in many tumors Associated with worse prognosis in NSCLC Met activation, implicated in resistance to EGFR inhibition MET inhibitors in NSCLC: ARQ 197 and MetMAb (ESMO 10) Erlotinib/placebo v erlotinib/ARQ 197 Erlotinib/placebo v erlotinib/MetMAb Met inhibitor TKI, daily PO Mab, Iv q 3W Trial phase, design Randomised Phase II, Placebo N pts 167 128 Eligibilitty > 1 prior line 2nd-3rd line Tissue required End-point PFS PFS-all pts PFS in “Met High” pts

ARQ 197-209

Phase II MetMAb Met-high: > 50% + cells with staining intensity of 2+ or 3+ Tissue evaluable from 95% of pts 54% of pts Met-high

Mutations in NSCLC cell lines Targeting mutant KRAS in NSCLC Mutations in NSCLC cell lines KRAS Most common activated oncogene Currently no therapies specifically targeting ras mutations PDGFR PIK3CA ALK MET ROS EGFR ERBB2 BRAF MEK1 Sharma Nat Rev Cancer 10

ras activates both PI3K and Raf/MEK/ERK pathways PI3K and MEK inhibition a rational strategy for targeting KRAS mutant NSCLC GF Scientific rationale ras activates both PI3K and Raf/MEK/ERK pathways extensive cross-talk between pathways RTK P P P P PI3K Ras PTEN PDK1 AKT Raf S6K mTOR MEK S c a f f o l d ERK Cell proliferation Cell survival Invasiveness Enhanced metabolism

Battle trial Kim AACR 2010; Herbst ASCO 2010 255 pts incluidos; nueva biopsia para análisis de 11 biomarcadores relacionados con 4 vías / tratamiento con erlotinib, sorafenib, vandetanib, erlotinib/bexarotene según resultado Realizar nueva biopsia factible y seguro 105 pts recibieron sorafenib / 59 erlotinib Pts con KRAS-mut tratados con sorafenib: 61% control de enfermedad a las 8 semanas Pts con KRAS-mut tratados con erlotinib: 31% control de enfermedad a las 8 semanas

Inhibidores de PARP Porque inhibidores de PARP pueden ser importantes en cáncer de pulmón? Subgrupo de pts niveles bajos de BRCA1 (Rosell PLoS One 09) BRCA1 crucial en reparación DNA Platino actúa induciendo daño DNA Sinergia platino+inhibidores de PARP Varios inhibidores de PARP en ensayos clínicos: BSI-201, olaparib, veliparib… Papel potencial: En combinación con combinaciones con platino En pacientes selccionados con baja expresión BRCA1

Identificando a las terapias más prometedoras: Cáncer de pulmón Importancia de la individualización del tratamiento relevante establecer el perfil molecular del tumor necesidad de biopsia Agentes dirigidos en subgrupos de pacientes, una realidad (inhibidores EGFR-TK, ALK) Agentes prometedores: inhibidores pan-HER, c-MET, PI3K, MEK, PARP Tratamiento de soporte precoz, mejora QoL pero también supervivencia (Temel NEJM 2010)