FACTORES PREDICTIVOS EN SARCOMAS Dr Javier Martín Broto Oncólogo Médico HU Son Dureta Palma de Mallorca

BIOMARCADORES PREDICTIVOS CONCEPTOS EXPRESIÓN Posible biomarcador ACTIVACIÓN Prometedor biomarcador MECANISMO Biomarcador FÁRMACO Terapia dirigida Biomarkers and surrogate end points…Nature Review 7: 309-317. 2010

BIOMARCADORES PREDICTIVOS CONCEPTOS BIOMARCADOR PRONÓSTICO Predice la probabilidad del curso de la enfermedad independientemente del TTº BIOMARCADOR PREDICTIVO Anticipa la probabilidad de respuesta al tratamiento. MARCADOR DE SUSTITUCIÓN Reemplaza (+rápido y sensible) objetivos clínicos Biomarkers and surrogate end points…Nature Review 7: 309-317. 2010

BIOMARCADOR PRONÓSTICO Correlación inicial relativamente sencilla: p, odds ratios, hazard ratios Más difícil es la seguridad de predicción: VPP, VPN, Sensibilidad, Especificidad Validación multicéntrica o cruzada (remuestreo; p.e. microdisección)

BIOMARCADOR PREDICTIVO Valores basales o cambios de valor en el tiempo anticipan eficacia de un marcador Validación estadística - Diseño de interacción: estratificado y randomizado (MARVEL trial) . Elevado número de pacientes - Diseño de selección: Sólo marker-positive entran en ensayo . Se desconoce su valor en marker-negative (Trastuzumab) Análisis retrospectivo de ensayos prospectivos (KRAS mutado en Ca colon) Biomarkers and surrogate end points…Nature Review 7: 309-317. 2010

BIOMARCADORES PREDICTIVOS OSTEOSARCOMA. RESPUESTA HISTOLÓGICA Data from MD Anderson C Center. Houston.

BIOMARCADORES PREDICTIVOS OSTEOSARCOMA.RESPUESTA HISTOLÓGICA OSTEOSARCOMA. SLE. CHILDREN CANCER GROUP GRADO III-IV GRADO I-II PROGRESIÓN AJ Provisor et al. J Clin Oncol 1997; 15:76-84

BIOMARCADORES PREDICTIVOS OSTEOSARCOMA. RESPUESTA HISTOLÓGICA OSTEOSARCOMA. Bolonia sobre 881 pacientes. Buena Rta (62%) Pobre Rta (38%) p SLR 5 A 68% 51% 0.0001 SG 5A 78% 63% Recidiva sistémica 29% 50% Recidiva Local 4.6% 7.4% 0.08 Mediana a la Recidiva (meses) 26 21 0.03 Vivo sin enfermedad tras recidiva 26% 22% 0.4 Supervivencia (mediana) 41 32 0.004 G Bacci et al. Eur J Cancer 2005; 2079-85

BIOMARCADORES PREDICTIVOS OSTEOSARCOMA. RESPUESTA RADIOLÓGICA T. Ueda et al. J Orthop Sci 2008; 13: 304-12

BIOMARCADORES PREDICTIVOS OSTEOSARCOMA. RESPUESTA METABÓLICA: PET Buena Respuesta Mala Respuesta Lewis et al. CTOS 2009

BIOMARCADORES PREDICTIVOS OSTEOSARCOMA. RESPUESTA METABÓLICA: PET Buena correlación con necrosis mayor del 95% si: Disminución SUV >50% SUV final < 2.5 (p<0.003) . Lewis et al. CTOS 2009

BIOMARCADORES PREDICTIVOS OSTEOSARCOMA. RESPUESTA MOLECULAR GLICOPROTEINA P: Predicción de resistencia M. Serra et al. J Clin Oncol 2003, 21: 536-42

BIOMARCADORES PREDICTIVOS OSTEOSARCOMA. RESPUESTA MOLECULAR %EFS a 5 anni CI 95% TODOS 149 65 57-72 PGP+ 47 40 26-54 0.0001 PGP- 102 76 68-85 GR 69 81 72-90 0.2 PR 32 53-85 34 50 33-67 0.02 13 15 0-35 M. Serra et al. J Clin Oncol 2003, 21: 536-42

BIOMARCADORES PREDICTIVOS SARCOMA DE EWING. Respuesta Histológica Supervivencia libre de evento según respuesta histológica P Picci et al. J Clin Oncol 1997; 15: 1553-59

BIOMARCADORES PREDICTIVOS SARCOMA DE EWING. Respuesta Histológica Variable p RR Edad ( cut-off 15 a) 0,0392 2,04 Volumen 0,2923 1,58 Grado III vs II 0,0295 5,47 Grado III vs I 0,0002 16,01 Análisis multivariante. N= 118 pacientes P Picci et al. J Clin Oncol 1997; 15: 1553-59

BIOMARCADORES PREDICTIVOS SARCOMA DE EWING. Respuesta Metabólica Curvas de Kaplan-Meier en SLP según variación de SUV tras QTP neoadyuvante. Todos los pacientes. Curvas de Kaplan-Meier en SLP según variación de SUV tras QTP neoadyuvante. Pacientes con enfermedad localizada. Hawkins D S et al. JCO 2005;23:8828-8834

BIOMARCADORES PREDICTIVOS SARCOMA DE EWING. Respuesta Molecular Administración de rH Ab IGFR1 Patel et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 10503)

BIOMARCADORES PREDICTIVOS GIST. Respuesta Radiológica Recist Supervivencia en función de respuesta RECIST Intergroup 62005 trial

BIOMARCADORES PREDICTIVOS GIST. Respuesta CHOI CHOI CRITERIA TAMAÑO DENSIDAD (UH) RTA PARCIAL ↓ ≥ 10% ↓ ≥ 15% PROGRESIÓN ↑ ≥ 10% SIN ↓ ≥ 15% ESTABILIZACIÓN El Resto Choi, H. Oncologist 2008;13(Supplement 2):4-7

BIOMARCADORES PREDICTIVOS GIST. Respuesta CHOI Evaluación Choi Evaluación Recist Benjamin R S et al. JCO 2007;25:1760-1764

BIOMARCADORES PREDICTIVOS GIST. Respuesta Metabólica PET CHOI Evaluación basal y 2 meses N= 109 pacientes RECIST Choi H et al. JCO 2007;25:1753-1759

BIOMARCADORES PREDICTIVOS GIST. Respuesta Molecular Genotipo: factor predictivo para SLP y SG 1ª Línea con Imatinib J Clin Oncol 2008, 26:5360-5367

BIOMARCADORES PREDICTIVOS GIST. Respuesta Molecular 1 2 3 4 5 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Years Meta-analisis basado en 1,640 pacientes. VENTAJA EN SLP pero no en SG en mutantes de EXÓN 9 KIT exon 9 mutants: 400 mg / 800 mg Other patients: 400 mg / 800 mg Van Glabbeke MM, ASCO 2007; 25:10004

BIOMARCADORES PREDICTIVOS GIST. Respuesta Molecular Genotipo primario: factor predictivo para SLP y SG 2ª Línea con Sunitinb Maki et al, Abstract 9011,ASCO 2005 Heinrich et al, Journal Clin Oncol 2008, 26: 5352-5359

BIOMARCADORES PREDICTIVOS GIST. Respuesta Molecular Escenario ideal: Pronóstico y Predictivo MUT 557-558 del Exón 11 del KIT A Spanish Group for Sarcoma Research (GEIS) Study

RESULTS Interval 0-4 years

RESULTS Interval > 4 years

BIOMARCADORES PREDICTIVOS GIST. Respuesta Molecular

BIOMARCADORES PREDICTIVOS SARCOMAS DE PARTES BLANDAS. RESPUESTA. ENF LOCALIZADA Mayor predicción de Choi o atenuación en contraste de RNM con RTA PATOLÓGICA Stacchiotti S et al. Radiology 2009;251:447-456

BIOMARCADORES PREDICTIVOS SARCOMAS DE PARTES BLANDAS. RESPUESTA. ENF METASTÁSICA DIFICULTADES Reemplazamiento tumoral por fibrosis, hialinosis Resección de enfermedad metastásica Fármacos citostáticos (target: entorno tumoral como antiangiogénicos) Estabilizaciones pueden tener significado similar a RP con supervivencia Distintas histologías añaden dificultad En 1ª Línea: influencia del tipo histológico Verweij, J. Oncologist 2008;13(Supplement 2):27-31

BIOMARCADORES PREDICTIVOS SARCOMAS DE PARTES BLANDAS. RESPUESTA. ENF METASTÁSICA SLP 3 m SLP 6 m REGIMEN ACTIVO 39% 15% REGIMEN INACTIVO 21% 8% Surrogate en 2ª línea. EORTC M. van Glabbeke et al. / European Journal of Cancer 38 (2002) 543–549

BIOMARCADORES PREDICTIVOS SARCOMAS DE PARTES BLANDAS. RESPUESTA. ENF METASTÁSICA TGR: Porcentaje de crecimiento tumoral. Pre Trabectedin: TGR 40% En un 25 % no TGR casi 0 pero EE muy durable Verweij, J. Oncologist 2008;13(Supplement 2):27-31

BIOMARCADORES PREDICTIVOS SARCOMAS DE PARTES BLANDAS. FÁRMACOS 1ª línea Influencia del tipo histológico en la respuesta a Ifosfamida o adriamicina SLP regímenes con ifosfamida S Steijer et al. European Journal of Cancer 4 6 ( 2 0 1 0 ) 7 2 –8 3

BIOMARCADORES PREDICTIVOS SARCOMAS DE PARTES BLANDAS. FÁRMACOS 1ª línea Análisis Multivariable (Predictivo de respuesta) Odds Ratio IC Alto grado 1.645 1.157-2.339 Combinación con Adriamicina 3.041 1.701-5.437 Sarcoma Sinovial (vs Leiomiosarcoma) 3.116 1.435-6.765 Factores predictivos (para RTA) para regímenes de Ifosfamida. N= 1337 (Regímenes con Ifosfamida). S Steijer et al. European Journal of Cancer 2010; 46:72-83

BIOMARCADORES PREDICTIVOS SARCOMAS DE PARTES BLANDAS. FÁRMACOS/MOLECULAR Parameter XPG < 1.55 XPG ≥ 1.55 p-Value CR + PR 6/59 (10%) 11/57 (19 %) 0.1957 CR+PR+SD>6 21/59 (36%) 32/57 (56 %) 0.0399 Median PFS 2.5 m 7.1 m 0.0021 PFS 6 30% 52% 0.0107 Median Survival 9.3 m 19.1 m 0.2367 Impact of XPG mRNA expression in the outcome of sarcoma patients treated with trabectedin R. Rosell et al ACCR-NCI-EORTC 2007

BIOMARCADORES PREDICTIVOS CONCLUSIONES La mayor parte de biomarcadores predictivos en fase de desarrollo incipiente. Es crítico y urgente en cada grupo de patologías y por fármacos: Coste/efectivo RECIST poco predictivo en sarcomas. Esperamos más de TAC de perfusión y RNM difusión. Es esperable de los “OMICS” no sólo targets sino biomarcadores predictivos

GRACIAS javier.martin@ssib.es www.cotmes.com