BIBW 2992 versus cetuximab en pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) metastásico o recurrente tras fallo a terapia basada en platino: Resultados preliminares de un ensayo clínico abierto Fase II Resultados preliminares Josep María Del Campo1, Tanguy Y. Seiwert2, Paul M. Clement3, Didier Cupissol4, Helen de Mont-Serrat5, Holger C. Thurm6, Alice S. Blackman6, Ezra E.W. Cohen2 (1)Hospital Universitario Valld'Hebron, Barcelona, Spain; (2)University of Chicago Medical Center, Chicago, IL, USA; (3)UZ Leuven,Belgium; (4)Centre Val d'Aurelle, Montpellier, France; (5)BoehringerIng.France S.A.S, Reims, France; (6)Boehringer Ing.Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield, CT, USA;

BIBW 2992: Nuevo TKI EGFR/HER2 irreversible En CECC metastásico o recurrente la mediana de Supervivencia es de 10 meses1,2. La sobreexpresión de EGFR es frecuente y está ligada a peor pronóstico. Cetuximab en monoterapia obtiene un RR del 13%, DCR del 46% y un TTP de 70 días tras fallo a platino 3,4. BIBW2992 es un Potente Inhibidor dual e irreversible, oral, de las tirosin-kinasas de los receptores de EGFR y HER25,6. EGFR erbB2 La activación de la via HER2 parece estar relacionada con aparición de resistencias (BIBW 2992 inhibición dual). BIBW 2992 ha evidenciado una potente actividad contra mutaciones asociadas a EGFR, incluyendo EGFRvIII. Mantiene su actividad en disregulaciones de otras vías relacionadas con resistencias (MET) El perfil de seguridad parece ser comparable aotros inhibidores TK de EGFR. 1. Ferlay J et al. Globocan 2002: 5. version 2.0.Lyon: IARCPress; 2004; 2. Vermorken JB et al. J ClinOncol 20071; 3. Nicholson RI et al. Eur J Cancer 2001; 4. Ang KK et al. Cancer Res 2002. 5. Eskenset al. Br J Cancer 2008; 98:80–85; 6. Li et al. Oncogene 2008; 27:4702–4711; BioCarta 2

PE o toxicidad inaceptable Diseño del estudio Criterios de Inclusión CECC metastásico o recurrente. Progresión de enfermedad documentada despues de platino Enfermedad medible de acuerdo con los criterios RECIST. ECOG 0,1. Criterios de Exclusión Progresión de la enfermedad en los 3 meses después del tratamiento con intención curativa para enfermedad L/ LRA avanzada. Usoprevio de un EGFR o inhibidor erbB2 Más de 2 regímenes de QT Objetivos Se evalúa la eficacia y la toxicidad de BIBW 2992 en pts con CECC avanzado tras fallo a QT con platino. Endpoints (Principal) Reducción del tamaño tumoral de las lesiones diana antes del tratamiento cruzado. Endpoints (Secundarias) Tasa de respuesta objetiva (ORR) (Fase 1) Supervivencia l ibre de progresión (PFS) (Fase 1) Supervivencia Global (OS) (Fase 1+2) Tolerabilidad (Fase 1+2) Nº Terapias previas Fase 1 CECC Metastásico o recurrente Cetuximab BIBW 2992 Continua hasta PE o toxicidad inaceptable Continua hasta PE R A N D O M I Z C Ó Fase 2 N=120 CT/MRI cada 8 semanas BIBW2992: 50 mg oral/ diario Cetuximab: 400 mg/m2 (inicial), 250 mg/m2 semanal Análisis Correlativos en curso: EGFR vIII, p16 ErbB2/Señalización MET Cambio en la internalización del receptor

Características basales y terapias previas BIBW 2992 (N=62) Cetuximab (N=62) Edad (años) mediana (rango) 58 (23-78) 58 (29-83) Hombres n (%) 55 (89%) 53 (85%) Mujeresn (%) 7 (11%) 9 (15%) ECOG PS n (%) 23 (37%) 11 (18%) 1 38 (61%) 48 (77%) Localización tumor primario Cavidad oral 13 (21%) Orofaringe 19 (31%) 16(26%) Hipo/Faringe Laringe 8 (13%) 12 (19%) Otros 14 (23%) Recurrencia n (%) Local 18 (29%) 20 (32%) Distante 16 (26%) Ambos 22 (36%) TRATAMIENTOS PREVIOS BIBW 2992 (N=62) Cetuximab (N=62) Cirugían (%) 48 (77%) 45 (73%) Radioterapian (%) 56 (90%) 59 (95%) Quimioterapia LineasPrevias 20 (33%) 21 (35%) 1-2 42 (66%) 41 (65%)

FASE II (Resultados Preliminares) Respuesta al tratamiento FASE I BIBW 2992 62 (100%) Cetuximab REDUCCION DEL TUMOR* 24 (38.7%) 10 (16.1) Respuesta Parcial (no Recist) Respuesta Parcial (Recist) 15 (24.2) 9 (14.5) 8 (12.9) 2 (3.2) Enfermedad estable (SD) 22 (35.5) 33 (53.2) Control de la enfermedad (DCR) (RC,RP,STD) 46 (74.2) 43 (70.0) Progresión de la enfermedad (PD) 16 (25.8) 18 (29.0) *p= 0.0331 FASE II (Resultados Preliminares) Hasta la fecha los datos son limitados (<30% pacientes): 1 Respuesta de BIBW2992 tras fallo de cetuximab (pendiente confirmación) 1 Respuesta de cetuximab tras fallo de BIBW 2992 (pendiente confirmación) 5

Supervivencia libre de progresión (PFS) mPFS es de15.86 semanas(95% CI: 10.29–19.29) y 13.29semanas(95% CI: 8.29– 17.57)con afatinib y cetuximab, respectivamente

Efectos adversos observados (≥5% pacientes) Trastornos de la piel* Diarrea Náuseas Fatiga Mucositis Vómitos Deshidratación Astenia Paroniquia Hipopotasemia Epistaxis/sangrado nasal Estreñimiento Anemia Estomatitis Pirexia Porcentaje 30 20 15 10 5 80 70 Rash Grado ¾ BIBW2992: 6 (10%) Cetuximab: 1 (1.7%) BIBW 2992 Diarrea Grado ¾ BIBW2992: 10 (16.4%) Cetuximab: 0(0.0%) Cetuximab Disminución del apetito *Erupción, dermatitis acneiforme, piel seca, fisuras de la piel, acné, dermatitis, alteraciones de las uñas, síndromemano-pie, prurito, reacción cutánea, xeroderma

Conclusiones Los resultados preliminares basados en respuesta y SLP sugieren que BIBW2992 es activo en CECC despues de fallo a tratamientos previos con platino y parece tener una actividad antitumoral superior a Cetuximab. La diarrea y trastornos de la piel son los eventos adversos más significativos. La tasa de diarrea se incrementa respecto a cetuximab, sin embargo es controlable con reducción de dosis o tratamiento médico apropiado. El perfil general de seguridad es comparable en ambos tratamientos. BIBW2992 es el primer inhibidor-TK que demuestra una actividad antitumoral significante en comparación con los resultados publicados con otras moléculas que actúan en la misma vía. El análisis del subgrupo de pacientes con mutación EGFRvIII está pendiente de realizarse; la importancia de EGFRvIII sigue sin estar clara hasta la fecha. Los resultados de este estudio favorecen una mayor investigación de BIBW2992 en pacientes con CECC. Mechanism of increased activity is unclear but several hypotheses exist – ireversibility, erbB2…