Eficacia de la ecografía transvaginal (ETV) combinada con el test de Gil Mor (GM) para el diagnóstico de Cáncer Epitelial de Ovario (CEO) en pacientes de alto riesgo. Resultados preliminares A.B. Sánchez Heras S. Oncología Médica HG Elche Oficina del Plan contra el Cáncer y Unidades de Consejo Genético en Cáncer de la Comunidad Valenciana

INTRODUCCIÓN Carcinoma Epitelial de Ovario (CEO): enfermedad poco frecuente, con alta mortalidad. Factores de riesgo: edad, vida hormonal, historia familiar de CEO y/o cáncer de mama, presencia de mutaciones en los genes BRCA1, con riesgo acumulado 39% (18-54%), y BRCA2, con riesgo acumulado 11% (2,4-19%). Resultados preliminares de Programas de Cribado en pacientes postmenopaúsicas, con CA 125 y ecografía transvaginal (ETV), hasta el momento tienen Valor Predictivo Positivo bajos: PLCO Cancer Screening Trial, en Estados Unidos. Am J Obstet Gynecol 2005; 193: 1630-39 UKCTOCS, en Reino Unido. Lancet Oncol 2009; 10: 327-40 En portadoras de mutaciones BRCA1/2 se recomienda la vigilancia con ETV y determinación de CA 125 cada 6-12 meses: sensibilidad (S) 40%, especificidad (E) 99%, valor predictivo positivo (VPP) 40%, y valor predictivo negativo (VPN) 99%. Recomendación cirugía reductora de riesgo: salpingo-ooferectomía bilateral, entre los 35-40 años tras completar descendencia, pues aumenta la supervivencia.

INTRODUCCIÓN ESTUDIOS PROTEÓMICOS DE NUEVOS BIOMARCADORES: detección estadios precoces, mejorar sensibilidad y especificidad, y evitar falsos positivos: HE4, VCAM1, eotaxin1, ApoA1, leptina,… Zhang Z et al; Cancer Res 64: 5882-5890 Mor G et al; Proc Natl Acad Sci USA 102: 7677-7682, 2005 Visitin I et al; Clin Cancer Res 14 (4): 1065-1072, 2008. Yurvetsky Z et al; J Clin Oncol 28:2159-2166, 2010. Test GM: marcadores séricos de función ovárica, leptina, prolactina, factor inhibidor de macrófagos (MIF), osteopontina, Factor crecimiento insulina-like II (IGF II), junto con CA 125. Resultados publicados en 2005 en pacientes con CEO y controles sanas: S 95,3%, E 99,4%, VPP 99,3%, VPN 99,2%. En estadios I y II de CEO, S 91,6 %. ETV: (criterios de Ueland, sistema de puntuación volumen y morfología ovárica), S 85%, E 98.7%, VPP del 14,01% y VPN 99.9%. van Nagell JR Jr, DePriest PD, Ueland FR, et al. Cancer 109: 1887-96, 2007. Se han publicado estudios proteómicos de nuevos biomarcadores para la detección en estadios precoces, mejorar la sensibilidad y especificidad, y evitar falsos positivos: Mor G et al; Proc Natl Acad Sci USA 102: 7677-82, 2005 Visitin I et al; Clin Cancer Res 14 (4): 1065-1072, 2008. Yurvetsky Z et al J Clin Oncol 28:2159-2166, 2010.

Alta sospecha de CEO (casos), MATERIAL Y MÉTODOS Estudio multicéntrico, prospectivo, consecutivo durante 2 años, para la detección precoz de CEO, mediante ETV y GM, en pacientes con Alta sospecha de CEO (casos), > 50 años y patología benigna pélvica (control), Portadoras de mutaciones en BRCA1/2 >25 años (BRCA+). Financiación por FIS del ISC III. ETV, Criterios de Ueland: valoración ovarios en 3 dimensiones (volumen L x A x Al x 0,523). Criterios de anormalidad: Volumen ovárico >20cc en premenopáusicas, >10cc en postmenopausicas, puntuación 0-4. Morfología: quístico, liso o papilar, sólido, puntuación 0-4. GM: panel de biomarcadores (leptina, prolactina, MIF, osteopontina, IGF II, CA 125) basado en tecnología de Luminex de Millipore, realizado en Departamento Obstetricia y Ginecología de la Facultad de Medicina, Universidad de Yale. En 2009, en la Comunidad Valenciana, se puso en marcha un estudio prospectivo, consecutivo, durante 2 años, para la detección precoz de CEO, mediante ecografía transvaginal + test GM, en pacientes con sospecha de CEO, > 50 años patología benigna pélvica, y en mujeres >25 años portadoras de mutaciones en BRCA1/2 (financiado por FIS del ISCIII). Ecografía, Criterios de Ueland: miden los 2 ovarios en 3 dimensiones (volumen L x A x Al x0,523). Criterio de anormalidad: Volumen ovárico >20cm3 en premenopáusicas, >10cm3 en postmenopausicas, Tumor predominantemente quístico con alguna proyección sólida o papilar, Tumor no quístico. Test Gil Mor: panel de biomarcadores (leptina, prolactina, factor inhibidor de macrófagos (MIF), osteopontina, Factor crecimiento insulina-like II (IGF II), CA 125) basados en tecnología de Luminex Human Cancer Biomarker Multiplex Marker Panel de Millipore.

RESULTADOS Nº Edad mediana (rango) ETV y GM+ ETV+ GM+ ETV y GM- cirugía Cáncer Benigno Total 195 44 (20-81) 31 19 114 84 18 62 Controles 81 47 (20-81) 15 12 36 50 3¹ 47 BRCA+ 97 35 (25-75) 2 17 78 13 Casos 57 (27-80) 15² ¹1 caso Carcinomatosis peritoneal primaria (CPP) ²1 caso Carcinomatosis peritoneal primaria (CPP) Controles ETV y GM + GM+ ETV+ - Cirugía 50 12 8 18 Cáncer *CPP 2 1* Cistoadenoma 4 1 3 Teratoma 6 Endometriosis Quistes Otros CASOS ETV y GM + ETV+ GM+ Cirugía 17 13 2 C. Papilar Seroso 10 C. Endometroide 1 A. Borderline Teratoma C.P.P. BRCA+ GM+ - Cirugía 13 4 9 Salpingitis 1 Quiste folicular 2 Cuerpo lúteo No patología

RESULTADOS CASOS: S 100%, VPP 88,2%, Fiabilidad 88,2% Falsos Positivos: 2 Teratomas. GM+: S 93,3%, E 50%, VPP 93,3%, y VPN 50% CONTROLES: S 100%, E 38,2%, VPP 9%, VPN 100% Falsos Positivos 29: cistoadenomas, teratomas, endometriosis, quistes. GM +: S 100%, E 63,8%, VPP 15%, VPN 100% BRCA+: No se ha detectado CEO hasta la fecha. Ninguna paciente presentó alteración de ETV y GM simultáneamente, 17 GM+, 2 ETV+, 97- con VPN 100% 19 pacientes, en control según protocolo 4 cirugías en GM+, con hallazgos histológicos benignos: Quistes foliculares, Quiste Cuerpo Lúteo, Salpingitis bilateral

CONCLUSIONES El periodo de estudio y el número de pacientes es pequeño para tener resultados válidos. Los datos preliminares confirman mayor S del uso combinado de ETV y GM, en la detección de CEO en los grupos estudiados. En el grupo CASOS la combinación ETV y/o GM + tiene alta S y VPP, pero 2 falsos positivos. Los resultados para GM son inferiores a los comunicados por G. Mor y cols. En el grupo CONTROL la combinación ETV y/o GM + tiene alta S, pero gran número de falsos positivos. En el grupo BRCA hasta el momento no se ha detectado CEO. El test GM tiene Falsos Positivos. No se puede recomendar el uso de GM en protocolos de detección precoz de CEO, en pacientes de riesgo. Se necesitan estudios amplios para evaluar la utilidad de estos y otros biomarcadores para la detección precoz de CEO.