Nuevos Fármacos de Próxima Incorporación en el Tratamiento de los Tumores del Sistema Nervioso Central MIGUEL GIL GIL SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA Y UNIDAD DE NEURO-ONCOLOGÍA

Tumores Cerebrales Primitivos Source:1.GLOBOCAN, 2002 1,4% de las neoplasias y 2.4% de todas las muertes por cáncer. 60% son Gliomas de alto grado de malignidad. Supervivencia Media: Glioblastoma: 12-15 meses. Astrocitoma Anaplásico: 2-3 años. Oligodendro. y Oligoastrocitoma Anaplásico: 4-5 años

Estudio fase III en GBM de RT ± Temozolomida EORTC/NCIC trial[1] RT alone vs TMZ + RT N = 573 Primary endpoint: OS RT: 12.1 mos TMZ + RT: 14.6 mos P < .0001 Secondary endpoints: PFS, QOL, safety No negative impact on QOL 4-year follow-up data[2] Mean follow-up: 45.9 mos Survival, % RT TMZ + RT 2 yr 10.4 26.5 4-Year Follow-up Survival RT TMZ + RT Median, mos 12.1 14.6 2 yr, % 11.2 27.3 3 yr, % 4.3 16.7 4 yr, % 3.8 12.9 EORTC, European Organisation for Research and Treatment of Cancer; NCIC, National Cancer Institute of Canada; OS; overall survival; PFS, progression-free survival; QOL, quality of life; RT, radio therapy; TMZ, temozolomide. Wong et al JCO 1999: 2572-2578 Datos de 225 GBM recurrente incluidos en 8 ensayos fase II: 6mPFS: 15% OS: 6m . Stupp R, et al. N Engl J Med. 2005;352:987-996. Mirimanoff R-O, et al. ASTRO 2007. Plenary session

Génesis Molecular del Glioma y Dianas Terapéuticas Potenciales β Cediranib EGF, epidermal growth factor; HDAC, histone deactetylase; mTOR, mammalian target of rapamycin; PDGFR, platelet-derived growth factor receptor; PTEN, phosphatase and tensin homolog; RAS, reticular activating system; TGF-α, tumor necrosis factor-alpha; VEGF, vascular endothelial growth factor. The glioma pipeline is mechanistically diverse with over 60 compounds in clinical development (45 compounds in Phase II) Anti-angiogenic agents and targeted molecular therapy constitute over 50% of the glioma pipeline Sathornsumetee S, et al. Cancer. 2007;110:13-24.

Ligand Receptor Interaction Angiogenic Factors Tumor Cells Venule or Capillary Invasion and Migration Proliferation terapia antiangiogénica La angiogénesis juega un papel muy importante en el crecimiento de los tumores sólidos Los gliomas malignos se caracterizan por ser uno de los tumores más vascularizados y con sobre-expresión de factores proangiogénicos (como VEGF-A ) y de receptores (como VGFR-2). Los vasos tumorales son estructural y funcionalmente anormales y esto provoca: - menor llegada de los agentes terapéuticos - ambiente anormal (p.ej hipoxia → HIF-1α → aumento VEGF y de VEGFR → aumento de proliferation, surpervivencia, migración y permeabilidad) que reduce la efectividad de la RDT y la QT La terapia antiangiogénica tiene el potencial de normalizar funcional y estructuralmente la vascularización Kleihues P et al. 2000. Glioblastoma. In: Pathology and Genetics of Tumours of the Nervous Systems, Kleihues P, Cavanee WK (eds.), pp 29-39, IARC Press: Lyon Batchelor TT, et al. Cancer Cell. 2007;11:83-95

La angiogénesis no es un mecanismo simple (multifactorial). Limitaciones teóricas de la terapia anti- angiogénica en los gliomas La angiogénesis no es un mecanismo simple (multifactorial). Actuar sobre la angiogénesis puede inducir hemorragias, que en el SNC pueden ser devastadoras. Inhibir la permeabilidad vascular puede dificultar el acceso de otros fármacos al tumor. Basábamos las respuestas en imágenes dependientes del estado de la barrera hematoencefálica (Fenómenos de pseudorespuesta y pseudoprogresión). En estudios sobre animales: Aumenta la capacidad de inflitración de las células tumorales. PET Post-radiación Especimen Postoperatoria Postradiación MRI, magnetic resonance imaging; PET, positron emission tomography; psPD, pseudoprogression. 6

Bevacizumab + Irinotecan in Recurrent GBM Vredenburgh JJ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:4722-4729. Phase II trial in recurrent GBM 2 cohorts included (N = 35) Cohort 1 (n = 23): bevacizumab 10 mg/kg + irinotecan every 2 weeks for 6 weeks (irinotecan 340 mg/m2 if on an EIAED, 125 mg/m2 if not) Cohort 2 (n = 12): bevacizumab 15 mg/kg every 21 days + irinotecan on Days 1, 8, 22, and 29 for 6 weeks Outcomes for all patients 6-mo PFS: 46% (95% CI: 32% to 66%) 6-mo OS: 77% (95% CI: 64% to 92%) 20/35 patients (57% had radiologic responses) VEGF Aprobación acelerada por la FDA en Mayo 2009 y recomendación por guia NCCN 2009 Avastin X X Growth Proliferation Migration Survival Cloughesy T, et al. J Clin Oncol 2009; August 31 CI, confidence interval; EIAED, enzyme-inducing anti-epileptic drug; GBM, glioblastoma multiforme; OS< overall survival; PFS, progression-free survival’ Phase II multicenter open-label trial (N = 167) Bevacizumab 10 mg/kg vs bevacizumab 10 mg/kg + irinotecan End-point Bev Bev + CPT-11 ORR, % 28.2 37.8 6-mo PFS, % 42.6 50.3 OS, m 9.2 8.7 TMZ 9 21 7

To confirm efficacy and safety of this combination AIM: To confirm efficacy and safety of this combination in non-selected consecutive patients Methods: Data from 6 Spanish hospitals was collected retrospectively. Histological documented MG. Progression after radiation and temozolomide. Measurable disease on MRI. Have received at least 3 infusions of treatment schedule: Irinotecan 125mg/m2 and Bevacizumab 10 mg/kg every 2 weeks for a maximum of a year. Response rate (RR) was determinated by MRI (performed every 6 cycles) using McDonald criteria. Results: From August 2006 to October 2007, 44 consecutive pts: Median age: 53 years (25-73). Median number of prior chemotherapy: 2 (1-4). Six cases had received irinotecan previously. Median KPS: 70% (60-100). . OA AA GBM Gil et al. ASCO 2008 Martinez et al EANO 2008

Results: Toxicity grade 3-4: Efficacy: Asthenia in 6 pts; thrombocytopenia 1; neutropenia 1; mucositis 2 pts; thomboembolic complications 3 pts, haemorrhage out of CNS 2 pts; skin 1 and severe cognitive impairment 4 cases. Efficacy: 25 pts had response (4 CR) RR was 56.8% (95% CI [41-71.6]) Mean follow-up: 5.8 months (1.6-16.2) Mean PFS was 7.4 months (4,6-10,1) OS was 9.8 months (6.8-12.8). Before After 6 infusions

Postradiotherapy Week Ph II: Bev + RT and TMZ → Bev, TMZ, and Irinotecan in Newly Diagnosed Pts 6 Weeks 4 Weeks Every 4 w for up to 24 m Radiotherapy Week Temozolomide 75 mg/m2 Days 1-42 Bevacizumab 10 mg/kg Weeks 2, 4, 6 Postradiotherapy Week Temozolomide 200 mg/m2 Days 1-5 Bevacizumab 10 mg/kg Weeks 1,3 Patients with histologically documented, newly diagnosed GBM (n = 70) Received > 90% of planned concomitant RTP + TMZ + Bevaz: 84%. Toxicity: Hypertension 8 Venous thromboembolism 12 (17%) Ischemic stroke 3; Seizure 5; Intracraneal hemorrhage 1; Proteinuria 6; Wound breakdown 4; GI bleed or perforation 4; Hyponatremia 7 Fatigue 10. Lai A. et al. ASCO 2009

AVAGLIO: Ph III Chemoradiation + TMZ ± Bev in Newly Diagnosed Pts Protocol BO21990 Double-blind, placebo-controlled phase III trial Study initiation planned for early 2009 Randomization Experimental arm Chemoradiation + temozolomide + bevacizumab Patients with newly diagnosed GBM Bev, bevacizumab; GBM, glioblastoma; pt, patients; RTOG, Radiation Therapy Oncology Group; TMZ, temozolomide. Control arm Chemoradiation + temozolomide + placebo

Fase II Bevacizumab + otra QT Bevacizumab + Fotomustina: 39 pacientes con GM en recurrencia. INDUCCION: •Bevacizumab10 mg/kg iv d1,15 •Fotemustina 75 mg/m2 iv d 1, 8 Mantenimiento (Tras 3 sem): •Bevacizumab 10 mg/kg iv / 3 s •Fotemustina 75 g/m2 iv /3 sem Resultados: •6 PFS: 42% (para GBM : 38% y para grado III: 45%) •OS: 6.6 m •TR 46%: RC 3/39 (8%) + PR: 15/39 (38%) Soffietti R et al. ASCO 2009 Bebacizumab + VP-16: Bevacizumab10 mg/kg iv cada 2 s. + VP 16 50mg/m2/d x 21d / 28 N (59) AA (32) GBM (27) 6 PFS (%) 40.6 44.4 Mediana PFS (sem) 24 18 Supervivencia Media (sem) No alcanzada 46.4 TR (%) 22 23 Reardon, D. et al. ASCO 2009

AFLIBERCEPT (VEGF-Trap) Es una proteina de fusión recombinada que se une tanto a VEGF como a placental growth factor (PlGF) . De Groot et al Phase II single arm trial of aflibercept in patients with recurrent TMZ resistant GBM J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 2020) NABTC 0601 N= 32 (GBM) 16 (GA), primera recidiva Recibieron Aflibercept 4mg/kg ev cada 2 sem RR: 50% en G Anaplásico (2RC + 5 RP), 30% (8 RP) en GBM Toxicidad: astenia, HTA, sd. mano-pie, trombosis, proteinuria

Radiographic Responses Cediranib (AZD2171) Oral receptor tyrosine kinase inhibitor: VEGFR-1, -2 (KDR), -3 PDGFR-α and –β c-Kit 1.0 PFS 1.0 OS 0.8 0.8 0.6 0.6 PFS Survival 0.4 0.4 0.2 0.2 50 100 150 200 250 50 100 150 200 250 300 350 CI, confidence interval; N/A, not available; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; PR, partial response. Study Day Study Day Radiographic Responses (N = 16) PFS6, % (95% CI) (N = 30) PFS, days OS, days Batchelor et al[1] PR: 16/30 (56%) 25.8 (14.7-46.9) 117 (82-145) 227 (177-293) Wong et al[2] N/A 15.0 63 175 days 1. Batchelor TT, et al. Cancer Cell. 2007;11:83-95. 2. Wong ET, et al. J Clin Oncol. 1999;17:2572-2578.

Fase II sobre 36 pacientes en Nueve Centros Objetivos Principales: Ensayo Clínico abierto, fase II de tratamiento neoadyuvante de Sunitinib (SU11248) previo a RT y concomitante a la misma en pacientes con Glioblastoma RPA V-VI y sólo biopsia esterotáxica. Sunitinib es un inhibidor tirosin Kinasa, de administración oral y pasa la BHE. Potente actividad antiangiogénica y antitumoral. Inhibe VEGFR 1, VEGFR 2, PDGFR Z y PDFGR , c-kit, bFGF, el factor estimulante de colonias factor 1 (CSF-1), FLT3 y RET. Fase I sunitinib + RT cerebral con distintas dosificaciones en tumores primarios y secundarios. Espectro de toxicidad sistémica aceptable: La principal toxicidad es la astenia. No se observaron efectos G 4 o 5 hipertensión o hemorragias. Fase II sobre 36 pacientes en Nueve Centros Objetivos Principales: Analizar la actividad clínica: Respuesta objetiva tras 8 sem. de sunitinib Tolerancia del tratamiento combinado radio-sunitinib RM RM GBM (solo biop) RM RT 60 Gy + SU = dosis SU hasta Prog SU 37,5mg/m2/d x 8 sem COORDINADORAS DEL ENSAYO: C. Balañá. (H. Germans Trias i Pujol, Badalona y E. Verger. H. Clínic i Provincial, Barcelona

CILENGITIDE (EMD 121974) Inhibidor selectivo de las integrinas αvβ3 y αvβ5 (receptores transmembrana con un papel importante en la neovascularización). Efecto antiangiogénico y antitumoral. Reardon et al. Randomized phase II study of cilengitide in recurrent GBM N=81; primera recaida A: 500mg/2 vecesxsem: TR 5%; SLP (6m) 10% OS 6.5m B: 2000mg/2vecesxsem: TR 13%; SLP (6m) 15% OS 9.9m Cilegitide en monoterapia i.v. Tolerancia aceptable pero modesta actividad antitumoral

CILENGITIDE (EMD 121974) Stupp et al. Mature results of a phase I/IIa trial of cilengitide added to standard concomitant and adjuvant TMZ and RT for newly diagnosed GBM Cilengitide i.v. 500mg/2veces x sem+RT+TMZ TMZ+Cilengitide Fase III de tto estándar vs cilengitide 2000 mg en pc con hipermetilación del gen de la MGMT

Alteraciones génicas GBM EGFR: sobrexpresión 60% y amplificación 50% de GBM El 75% se asocia a delección o reordenamiento de genes: EGFRvIII es la más frecuente (40%) Pérdida de cromosoma 10q: PTEN (o MMAC1) Inhibidores T-K EGFR Erlotinib en recurrencia. Fase II Random EORTC 26034: 6PFS con Erlotinib 11.4% vs con TMZ o BCNU 24% van den Bent et al. J Clin Oncol 2009 Mar 10;27(8):1268-74. Gefitinib en recurrencia: Fase II: RP 0-19% 6PFS 23%. . Halatsch ME, et al. Cancer Treatment Rev. 2006;32:74-89.

Fase II Bevacizumab 10 mg/kg/2s + Erlotinib 200mg o 500mg si AEI 12 (44%) reducción de dosis x toxicidad (rash) Sathornsumetee et al. J Clin Oncol 26: 2008 (abstr 13008)

Prados et al: Phase II Study of Erlotinib Plus Temozolamide during and After Radiation Therapy in Patients With Newly Diagnosed Glioblastoma Multiforme or Gliosarcoma; J Clin Oncol. 2009, 27 (4), 579-584. n= 29. Grup A (sin antiepilepticos inductores): RT+TMZ+ erlotinib 100mg/dia seguitdo de TMZ x 5 dies + erlotinib 150 mg/dia. n= 37. Grup B (con antiepilepticos inductores): RT+TMZ seguido de TMZ x 5 dies + Erlotinib 300 mg/dia. n= 128. Grup control històric, de Fase II previs (RT+TMZ+talidomida i RT+TMZ+ àcid cisretinoic).

ACmo anti-EGFR: Cetuximab Recurrencia: Neyns et al. J Clin Oncol 2008. Phase II in patients with recurrent high grade glioma. n= 55. Cetuximab 400 mg/m2 dia 1 i 250 mg/m2 sem. PR 35%. SD 29,6%. PD 64,8%. PFS 1,9 meses. OS 5,0 meses. No correlación con nº copias EGFR con RR, PFS y OS Lassen et al. J Clin Oncol 2008. Phase II for patients with GBM and progression after RT & TMZ J Clin Oncol 2008 N=32. Cetuximab 400 mg/m2 dia 1 i 250 mg/m2 setmanal + Bevacizumab 10 mg/Kg + Irinotecan 124 mg/m2 RR 33%. TTP 24 semanas. Primera línea: Combs et al. J Clin Oncol 2008. Phase I/II in newly GBM n= 17. RT 60 Gy + Temozolamida+ Cetuximab sem. OS 1año: 87%. PFS a 1 año: 37%.

Otros fármacos Tipifarnib: Fármaco Via Fase RR 6PFS OS Imatinib + HU Inh. TK PDGFRα, PDGFRβ, y c-Kit II en Recaida 6% 27% 26 s Temserolimus mTor (AKT) II recaida 8 % 36% Tipifarnib: Inhib. Ras-MAP I/II en recaida 1.5% 12% Enzaustarina Inhibidors PKC III vs CCNU en recaida 3% 15% Vorinostato Inhib. hiastonas 5.7m TGF--PE38 Intratumoral EGFR - Exotoxina pseudomona I/II 13% 28 s AP 12009 Inhibidor TGF-β (intratumoral) IIr vs TMZ en recaida de AA 37m LY2157299 Inhibidor TGF-β (oral) I en recaída Cerepro + GCV i.v. Virus intratumoral + RTP ± TMZ II GBM inicio 80% 62 s CDX-110 Vacuna PEPvIII-KLH 90% 24m

Conclusión Mal pronóstico del Glioblastoma Multiforme (a pesar de los avances con los actuales tratamientos). Múltiples fármacos contra dianas terapéuticas en desarrollo. Falta datos de estudios fase III; actualmente abiertos: AVAGLIO: Fase III doble ciego RTP+ TMZ + Beva o Placebo. CENTRIC: Fase III RTP +TMZ ± Cilengitide. ACT III Fase III RTP +TMZ ± CDX110 SAPPHIRE Fase III AP 12009 vs TMZ o BCNU en AA Actual aplicación clínica: Bevacizumab ± CPT-11 en uso compasivo.