SEPSIS NEONATAL TEMPRANA YOFER MUÑOZ DAVID CASTRO ESTUDIANTES MEDICINA CUARTO AÑO UNIVERSIDAD DEL VALLE, MEDICINA Y CIRUGÍA 2017

Sepsis → disfunción orgánica, constituye una amenaza para la vida,desregulación por parte del huesped a una infección. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, Bellomo R, Bernard GR, Chiche J, Coopersmith CM, Hotchkiss RS, Levy MM, Marshall JC, Martin GS, Opal SM, Rubenfeld GD, van der Poll T, Vincent J, Angus DC. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8): doi: /jama DEFINICION Condición de origen bacteriano, viral o fúngico que se ve asociado a cambios hemodinámicos y diversas manifestaciones clínicas. Tradicional: Aislamiento de un patógeno en un liquido corporal normalmente estéril El termino de SIRS también ha sido usado para describir la ocurrencia de sepsis

DEFINICIONES Wynn, James L. et al. “Time for a Neonatal–specific Consensus Definition for Sepsis.” Pediatric critical care medicine : a journal of the Society of Critical Care Medicine and the World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies 15.6 (2014): 523–528. PMC. Web. 4 Oct SIRS como resultado o en presencia de una infección probable o sospechada. SIRS require : 1) Conteo anormal de globulos blancos (> <4.000 ) o 2) Temperatura corporal anormal (>38.5° o <36°C).

Introducción Sepsis neonatal temprana (SNT), se define como una infección demostrada en sangre o en líquido cefalorraquídeo (LCR) en pacientes con 72 h de vida o menos CLASIFICACION SepsisTempranaTardia Edad>72 horas<72 horas Factores de riesgo Corioamnionitis, prematurez, infeccion materna prematurez FuenteTracto genital materno nosocomial PresentacionFulminante, multisistemica Progresiva, focalizada Mortalidad5-50%10-15% Temprana: infección adquirida antes o durante el parto y usualmente por transmisión vertical. En las primeras 72 h, otros la definen si es debida a GBS, si ocurre 7 días de vida. Tardía: infecciones posteriores al parto, mas allá de los 3 a 7 días de vida, organismos adquiridos por interacción con el ambiente hospitalario o la comunidad. Shane, A. L., Sánchez, P. J., & Stoll, B. J. (2017). Neonatal sepsis. The Lancet.

Estándar de oro: hemocultivo y cultivo del LCR DEFINICIONES Los pacientes más afectados por SNT son los RN prematuros o de muy bajo peso al nacimiento, expuestos a infecciones maternas o con disrupción de membranas amnióticas. Streptococcus agalactiae es el principal microorganismo aislado en estas infecciones, en países en vías de desarrollo predominan las enterobacterias. PCR han evidenciado utilidad como pruebas de tamizaje por su alto VPN.

Variaciones de acuerdo a paísEEUU: sepsis bacteriana 1 a 4: 1000 nacidos vivosSepsis de inicio temprana: en general 0.98 infecciones por 1000 NV por 1000 NV de gr de peso al nacer 1.38 para gr 0.57 para > 2500 gr Tasa de mortalidad: 11 – 16% inversamente relacionada con EG90% de las muertes en RNPTRNAT: M > F Polin R. Management of Neonates With Suspected or Proven Early-Onset Bacterial Sepsis. Pediatrics Mukhopadhyay S., Puopolo K. Neonatal Early-Onset Sepsis: Epidemiology and Risk. NeoReviews EPIDEMIOLOGÍA

EPIDEMIOLOGIA -Incidencia en Países desarrollados 2.2 a 8.6 por mil RNV. -Cada año hay 4 millones de muertes neonatales en el mundo y 35% por procesos infecciosos. -Causa 1.6 millones de muertes neonatales por año. -Mortalidad en países pobres puede llegar a ser del 60%. -RN admitidos en cuidados intensivos 33 a 66%. Osorio M. Sepsis Neonatal en: Torres J, Velasco C. Pediatría. Neonatología – Gastroenterología. Cali, Universidad del Valle; 2011.

Mukhopadhyay S., Puopolo K (2015). Neonatal Early-Onset Sepsis: Epidemiology and Risk. NeoReviews. ETIOLOGIA

RF+} 34¿’ FISIOPATOLOGÍA

Goldenberg R, Hauth J And Andrews W.(2000).Intrauterine Infection And Preterm Delivery. Mechanisms Of Disease. NEJM

Fisiopatología James A. Russell. (2006) Management of Sepsis N Engl J Med 355:

Thompson & Speer, Neonatology 99: , 2011 Ozorio Miguel, curso internacional de infectologia pediatrica 2016

Órganos blancos en el SRIS fetal Semianrs in fetal Et Neonatal Medicine Oct 2006 Miguel Ozorio curso internacional de infectologia pediatrica 2016 Anormalidades Hematológicas Activación Endocrina Disfunción Cardiaca Injuria Pulmonar Disfunción Renal Enzimas Digestivas PielCerebro

Fisiopatología Mary A. Short, Rn, Msn, Linking the sepsis triad of inflammation, coagulation, and suppressed fibrinolysis to infants, 2008 FISIOPATOLOGÍA

Factores de Riesgo de la Madre. Condición Materna preexistente Edad materna <20 Y <35 Enfermedades crónicas debilitantes: DM ERC LES Enfermedades del colágeno DIU retenidos Convulsiones Baja talla y peso de la madre Condiciones maternas durante el embarazo Desnutricion SPA Alimentos no pausterizados No CPN Enfermedad periodontal ITS Complicaciones obstétricas Desordenes hipertensivos del embarazo Infecciones maternas- Corioamnionitis RPM TPP Complicaciones intraparto Parto pretérmino RPM > 18h Fiebre materna Asfixia perinatal Parto instrumentado Taquicardia fetal inexplicada Trauma obstétrico FACTORES DE RIESGO

INMUNITARIOS PREMATUREZ – BAJO PESO >10 VECES + RNT CORIAMNIONITIS BAJO APGAR Disminución PMN Baja quimotaxis Disminución producción IgM < 30 semanas IgG materna Sistema de complemento: disminución a la respuesta Disminución de la fibronectina Coronell W, Pérez C, Guerrero C, Bustamante H, sepsis neonatal. Revista de Enfermedades Infecciosas en Pediatría Vol. XXIII Núm. 90 FACTORES DE RIESGO ESTRÉS FETAL ANEMIA, HEMORRAGIA IV, HIPOTERMIA, DESORDENES METABOLICOS

Valoracion de Riesgo Factores que determinan morbimortalidad del paciente con sepsis. P (predisposición): Patología de base. I (infección): Sitio de la infección, Cultivo +, Virulencia. R (respuesta): Velocidad a la que pasa de un estadio a otro. O (disfunción de órgano): Numero de órganos o sistemas comprometidos. VALORACIÓN DEL RIESGO

Signos y síntomas inespecíficos Las complicaciones: insuficiencia respiratoria HTP, insuficiencia cardiaca, shock, insuficiencia renal, disfunción hepática, edema cerebral o trombosis, hemorragia o insuficiencia suprarrenal, disfunción de la médula ósea (neutropenia, trombocitopenia, anemia) y CID. Coexistencia de enfermedades infecciosas y no infecciosas Shane, A. L., Sánchez, P. J., & Stoll, B. J. (2017). Neonatal sepsis. The Lancet. Wortham JM, Hansen NI, Schrag SJ, et al. Chorioamnionitis and Culture-Confi rmed, Early-Onset Neonatal Infections. Pediatrics. 2016;137(1):e MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Shane, A. L., Sánchez, P. J., & Stoll, B. J. (2017). Neonatal sepsis. The Lancet.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Variables clínicas: Inestabilidad térmica Frecuencia cardiaca > o igual a 180 o menor o igual a 100 Frecuencia respiratoria mayor de 60 más, desaturación o quejidos. Letargia o alteración de la conciencia. Intolerancia a la glucosa (glucosa plasmática >180mg/dl) Intolerancia a la alimentación. Osorio M. Sepsis Neonatal en: Torres J, Velasco C. Pediatría. Neonatología – Gastroenterología. Cali, Universidad del Valle; 2011.

Variables inflamatorias Leucocitosis (>34000) Leucopenia (<5000) Neutrófilos inmaduros >10% Trombocitopenia < de Relación inmaduro/total de neutrófilos >0.2 Proteína C reactiva 10mg/dl o > 2 DS. Osorio M. Sepsis Neonatal en: Torres J, Velasco C. Pediatría. Neonatología – Gastroenterología. Cali, Universidad del Valle; 2011.

WBC tiene un alto VPN, soportando descontinuar ATB. Toma de 2 hemocultivos periféricos de sitios diferentes (0,5 a 1 cc) o si hay acceso central: toma del catéter y periférica Shane, A. L., Sánchez, P. J., & Stoll, B. J. (2017). Neonatal sepsis. The Lancet.

Variables hemodinámicas Tensión arterial 2 DS por debajo del valor normal para la edad. Presión sistólica < de 50mmHg (RN día 1) Presión sistólica < de 65 mmHg (RN < de 1 mes) Variables de perfusión tisular Hiperlactatemia > 3mmol/litro Llenado capilar > 3 segundos.

PROTEINA C REACTIVA Secreta 4-6 h después del estimulo Pico 24-36h Vida media 19 h Asocia aumento durante el trabajo de parto – cesarea. REALIZAR > 24h DE NACIDO EVITAR FALSOS POSITIVOS Valor predictivo positivo de 5% en sepsis temprana. 26% en tardia Valor predictivo negativo luego de pcr normal >99% Coronell W, Pérez C, Guerrero C, Bustamante H, sepsis neonatal. Revista de Enfermedades Infecciosas en Pediatría Vol. XXIII Núm. 90 REACTANTES DE FASE AGUDA

Xu, L., Li, Q., Mo, Z., & You, P. (2016). Diagnostic value of C-reactive protein in neonatal sepsis: A meta-analysis. European Journal of Inflammation PCR  Valor medio de 10mg/L Mejoría de valor predictivo con dos tomas en diferente temporalidad Mejoría de S% en uso con otros marcadores Procalcitonina Valores normales <0.1 ng/ml Mayor S% pero menor E% PCR: baja S% al inicio del proceso séptico Procalcitonina: Incremento fisiológico en las primeras 24 h. Polin, R. A. (2012). Management of neonates with suspected or proven early-onset bacterial sepsis. Pediatrics, 129(5), REACTANTES DE FASE AGUDA

Amiloide sérico Proteína de unión a polisacárido Fibronectina, alfa 1 antitripsina, lactoferrina, haptoglobulina y neopterina IL-6, IL-Iβ SIL2R, IL-8 and TNF- α CD32, CD11b, CD64, CD 14, CD16, sCD163 and CD69 suPAR, angiopoietinas, pentraxina 3 (PTX3) y sTREM-1 Marcadores genéticos y antígenos de superficie bacterianos CD11b, CD 64, Procalcitonina, IP 10 y SAA los más eficientes en términos de S% y E% CD64 en combinación con IL6 o PCR: la mayor sensibilidad diagnóstica Potential biomarkers for effective screening of neonatal sepsis infections: An overview. (2017). Microb Pathog 107: Immunologic biomarkers for diagnostic of early-onset neonatal sepsis (2017). J Matern Fetal Neonatal Med 10: OTROS BIOMARCADORES

Punción Lumbar Pacientes sintomáticos Hemocultivo positivo Sin contraindicaciones Severamente enfermos Fontanela abombada (descartar aumento de PIC) Trombocitopenia severa Infección en piel de región lumbar Shane, A. L., Sánchez, P. J., & Stoll, B. J. (2017). Neonatal sepsis. The Lancet. Polin, R. A. (2012). Management of neonates with suspected or proven early-onset bacterial sepsis. Pediatrics, 129(5),

PEDIATRICS Volume 129, Number 5, May 2012 Osorio Miguel, curso internacional de infectologia pediatrica 2016 Corioamnionitis RPM>18 horas o profilaxis antimicrobiana indicada pero inadecuada Factores de Riesgo Hemocultivo Hemograma PCR De 6 a 12 horas Examenes DX TTO con antibióticos de amplio espectro Antibióticos Manejo Hemocultivo positivo Hemocultivo negativo RN luce bien Datos de laboratorio anormal Hemocultivo negativo RN luce bien Datos de laboratorio normal Continuar antibióticos Realizar PL Continuar antibiótico Si la madre recibía antibióticos durante trabajo de parto y nacimiento Descontinuar antibióticos Evaluación de RN Asintomático < 37 SS, con Riesgo de Sepsis

PEDIATRICS Volume 129, Number 5, May 2012 Osorio Miguel, curso internacional de infectologia pediatrica 2016 Corioamnionitis Factores de Riesgo Hemocultivo Hemograma PCR De 6 a 12 horas Examenes DX TTO con antibióticos de amplio espectro Antibióticos Manejo Hemocultivo positivo Hemocultivo negativo RN luce bien Datos de laboratorio anormal Hemocultivo negativo RN luce bien Datos de laboratorio normal Continuar antibióticos Realizar PL Continuar antibiótico Si la madre recibía antibióticos durante trabajo de parto y nacimiento Descontinuar antibióticos y salida a las 48 horas Evaluación de RN Asintomático > 37 SS, con Riesgo de Sepsis

PEDIATRICS Volume 129, Number 5, May 2012 Osorio Miguel, curso internacional de infectologia pediatrica 2016 RPM> 18 horas o PAI indicada pero inadecuada Factores de Riesgo Hemograma PCR De 6 a 12 horas Examenes DX No antibióticos Observación estricta Antibióticos Manejo Hemocultivo negativo, RN luce bien Descarga a las 48 horas Datos de laboratorio anormal Datos de laboratorio normal RN luce bien Descarga a las 48 horas Hemocultivo Evaluación de RN Asintomático con RPM Evaluación de RN >37 semanas Asintomático con RPM

Antibiotic StewardshipReassessment of Guidelines for Management of Neonatal Sepsis - Clin Perinatol 42 (2015) 195–206 CDC Morven Edwards, Clinical Features, evaluation and diagnosis of sepsis in term and late preterm infants, up date 2016 Osorio Miguel, curso internacional de infectologia pediatrica 2016 Evaluación diagnóstica completa + terapia con antibióticos signos de sepsis neonatal? si Evaluación Limitada + terapia con antibióticos corioamnionitis materna? si Atención clínica de rutina Profilaxis para SGB indicada a la madre? No Observación por ≥ 48 horas Madre recibió IV. penicilina, ampicilina, cefazolina > 4 horas antes del parto? si Observación por ≥ 48 horas > 37 ss duración de RPM <18 horas? si Evaluación Limitada Observación por ≥ 48 horas 18 horas? si No Si No Flujograma para la prevención de sepsis neonatal temprana por SGB

Shane, A. L., Sánchez, P. J., & Stoll, B. J. (2017). Neonatal sepsis. The Lancet. Polin, R. A. (2012). Management of neonates with suspected or proven early-onset bacterial sepsis. Pediatrics, 129(5), ÚNICA DEMOSTRADA

Estreptococo del grupo B: 10 díasE. coli: Bacteremia no complicada 14 días desde cultivo negativo Meningitis: 21 días L. monocytogenes Bacteremia no complicada: 10 a 14 días Meningitis: 14 a 21 días S. aureus y coagulasas negativos Empírico con Vancomicina y ajusto con cultivos Cándida Anfotericina B o fluconazol: 21 días HSV Aciclovir 60 mg/kg/día durante 14 días si es mucocutánea o 21 días si hay compromiso de SNC o diseminación HEMOCULTIVOS NEGATIVOS: 48 HORAS Simonsen k., Anderson-Berry A., Delair S., Davies D (2014). Early-Onset Neonatal Sepsis. Clinical Microbiology Reviews. TRATAMIENTO

BIBLIOGRAFIA Shane, A. L., Sánchez, P. J., & Stoll, B. J. (2017). Neonatal sepsis. The Lancet Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, Bellomo R, Bernard GR, Chiche J, Coopersmith CM, Hotchkiss RS, Levy MM, Marshall JC, Martin GS, Opal SM, Rubenfeld GD, van der Poll T, Vincent J, Angus DC. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8): doi: /jama } Goldenberg R, Hauth J And Andrews W.(2000).Intrauterine Infection And Preterm Delivery. Mechanisms Of Disease. NEJM Early and Late Infections in Newborns: Where Do We Stand? A Review. Pediatrics and Neonatology. 2016;