Relación entre los niveles de eritropoyetina endógena basales y la respuesta a darbepoetin alfa en pacientes con tumores sólidos y anemia inducida por quimioterapia Elvira del Barco Morillo (1), Jaime Sanz (2), Raquel Luque (3), José Ramón Mel (4), Pere Gascón (5) 1. H. Clínico Universitario de Salamanca, Salamanca; 2. H. Universitario Marqués de Valdecilla, Santander; 3. H. Virgen de las Nieves, Granada; 4. H. Xeral-Calde, Lugo; 5. H. Clínic i Provincial de Barcelona, Barcelona 1

Antecedentes y objetivo La anemia relacionada con cáncer se asocia a una respuesta atenuada a la eritropoyetina (EPO) endógena1, aunque los niveles siguen siendo más altos que en adultos sanos sin anemia, que suelen presentar < 10 mU/ml2,3. Algunos estudios en tumores sólidos y hematológicos sugieren que un bajo nivel de EPO predice mejor respuesta a rHuEPO o darbepoetin alfa (DA)4-8, pero se requiere mayor información para verificar dicha asociación Objetivo Principal Evaluar la repercusión de los niveles de eritropoyetina endógena basal en la respuesta al tratamiento con darbepoetin alfa administrado cada tres semanas (Q3W) en sujetos con tumores sólidos tratados con múltiples ciclos de quimioterapia 1. Kostova G, Siljanovski N (2005) Prilozi 26:157–168 2. Charuruks N, Limpanasithikul W, Voravud N et al (2000) J Med Assoc Thai 83: 1267–1273 3. Ozguroglu M, Arun B, Demir G et al (2000) Mescal Oncology 17:29–34 4. Hellstrom-Lindberg E, Negrin R, Stein R et al (1997) Brit J Haematol 99:344–351 5. Cazzola M, Beguin Y, Kloczko J et al (2003) Brit J Cancer 122:386–393 6. Ludwig H, Fritz E, Leitgeb C et al (1994) Blood 84:1056-1063 7. Fjornes T, Wiedemann GJ, Sack K et al (1998) Oncol Rep 5:81-86 8. Canon J, Vansteenkiste J, Bodoky G et al (2006) J Nat Can Inst 98:273-283 2

Diseño Estudio multicéntrico, observacional, prospectivo, que reclutó pacientes entre oct-06 y feb-09* Se recogieron niveles de EPO basales, y datos de seguimiento a 16 semanas o hasta la interrupción del tratamiento. Criterios de Inclusión Criterios de Exclusión Edad ≥18 años , ECOG 0-2  Tumor sólido Anemia inducida por quimioterapia (hemoglobina [Hb]<11g/dl) Inician DA (6,75 mcg/kg cada 3 sem) según práctica clínica Tratamiento quimioterápico (mínimo 8 semanas) Función hematopoyética inadecuada Función renal o hepática inadecuada Enfermedad inflamatoria o infección activa ≥ 2 transfusiones en 4 semanas previas *En marzo de 2007 se introdujo un cambio en la ficha técnica, que fijó como objetivo aumentar la concentración de hemoglobina hasta un nivel no superior a 12 g/dl 3

Población en estudio Pacientes incluidos: n = 50 Excluidos: n = 15 Pacientes sin anemia relacionada con el cáncer y/o con la QT (n = 2) : Pacientes que no presentan un estado de actividad ECOG 0-2 (n = 9) Pacientes sin función hematopoyética adecuada (n = 5) Pacientes evaluables: n = 35 4

Características basales Tumores sólidos (n = 35) Género, hombres 54% Edad media (DE), años 62,0 (11,6) ECOG 0-1 86% Estadío IV 74% Tipo de tumor Digestivo Genitourinario Pulmón Mama Ginecológico Otros 32% 17% 14% 11% 9% Quimioterapia previa 49% Ciclo de QT al inicio de DA 1r o 2º ciclo 3r o posterior 43% 57% Agentes eritropoyéticos previos Hb basal (DE), g/dL 9,5 (0,7) EPO endógena basal (DE), mU/mL 74,0 (70,4) 5

Transfusión durante el estudio Respuesta a DA Respuesta a DA (incremento Hb ≥1 g/dL) Transfusión durante el estudio Cambio medio de +0,8g/dl (IC95% 0,3-1,3) N = 35 30* 21* 13 11 10* 31 *dato ausente de Hb para 1 paciente en cada una de estas visitas 6

Tratamiento con DA T. sólidos (n = 35) Duración del tratamiento con DA, n (%) Duración QT, n (%) 4 semanas 30 (86%) 22 (63%) 7 semanas 21 (60%) 16 (46%) 10 semanas 13 (37%) 12 (34%) 13 semanas 11 (31%) 9 (26%) 16 semanas 10 (29%) 7 (20%) Motivos finalización DA, n (%) Tto. Completo DA Acontecimiento adverso (tromboembolismo de origen multifactorial) Progresión enfermedad tumoral Falta de respuesta a DA Pérdida seguimiento Sobrepasar umbral Hb ficha técnica Otros 1 (3%) 8 (23%) 4 (11%) 2 (6%) 7

Distribución niveles EPO basales Gran variabilidad inter-paciente: Coeficiente de variación (DE/media): 95,1%. No presenta una distribución normal, sino que se podría ajustar más bien a una distribución exponencial. EPO endógena (mU/ml) 15 Media (DE): 74,0 (70,4) 10 Mediana (P25, P75): 48,9 (30,6, 102,0) Frecuencia 5 100 200 300 EPO endógena (mU/ml) 8

EPO endógena vs respuesta a DA Los pacientes con respuesta a DA presentaron menores niveles de EPO (mediana 48,6 (30,9-133,5) mU/ml vs 56,8 (21,7-68,6) mU/ml en pacientes sin respuesta), pero las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Respuesta (aumento Hb≥1 g/dl) 200 100 p=0,357 EPO endógena (mU/ml) NO SI 9

Conclusiones El tratamiento con DA cada 3 semanas de la anemia inducida por quimioterapia en pacientes con tumores sólidos fue efectivo y bien tolerado Se observaron niveles de EPO endógena extremadamente variables y superiores a los de la población sana Los resultados obtenidos en la cohorte analizada, aunque no de manera significativa, sugieren que bajos niveles de eritropoyetina endógena basal pueden relacionarse con una mayor respuesta a DA, en línea con lo observado en estudios previos. Sin embargo, el limitado tamaño muestral y el elevado número de discontinuaciones por motivos ajenos a DA no permiten extraer conclusiones fiables sobre la asociación testada. 10

Agradecimientos Estudio realizado con la colaboración de Amgen, S.A. Investigadores y centros del estudio PREDICT: Dra. Elvira del Barco Morillo H. Clínico Universitario de Salamanca Dr . Jaime Sanz Ortiz H. Universitario Marqués de Valdecilla.Santander Dra. Raquel Luque H. Virgen de las Nieves. Granada Dr. José Ramón Mel Lorenzo H. Xeral-Calde. Lugo Dr. Pere Gascón H. Clínic i Provincial de Barcelona 11