ESTATINAS Mecanismo de acción, farmacocinética, indicaciones en c. isquémica, resultados y efectos adversos. Juan Pablo Abugattás de Torres. Tutor: Jorge Salgado Fernandez

Metabolismo de las Lipoproteínas Colesterol y ac. grasos . QM (TG + EC) LPL HDL Ac. grasos Apo E Remanentes QM EC Apo A-I LPR Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics - 11th Ed. (2006)

Metabolismo de las Lipoproteínas LCAT: LECITIN CHOLESTEROL ACYLTRANSFERASE CETP: CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN Braunwald E, Tratado de cardiología. 7ª ed. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics - 11th Ed. (2006)

Estatinas: Mecanismo de acción Acetil-CoA LPR ↓ COLESTEROL Tiolasa SREBP AP LPR Acetoacetil-CoA LPR HMG-CoA Sintetasa LPR SREBP HMG-CoA ESTATINAS SREBP: STEROL REGULATORY ELEMENT BIDING PROTEIN SREBP: STEROL REGULATORY ELEMENT BIDING PROTEIN HMG-CoA Reductasa Mevalonato Colesterol Muchas reacciones Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics - 11th Ed. (2006)

Efectos sobre los lípidos FÁRMACO LDL HDL TG Resinas fijadoras de Ac. Biliares ↓ 15 – 30% - Estatinas ↓ 20 – 60% ↑5 – 10% ↓ 10 – 33% Ac. Nicotinico ↓ 10 – 25% ↑15 – 35% ↓ 25 – 30% Genfibrozilo ↓10 – 15% ↑15 – 25% ↓ 35 – 50% Fenofibrato ↓6 – 20% ↑18 – 33% ↓41 – 53% Inh. de la abs. colesterol ↓17% FÁRMACO Dosis requerida para lograr % Reducción de C - LDL 20 – 25% 26 – 30% 31 – 35% 36 – 40% 41 – 50% 51 – 55% Fluvastatina 20 40 80 - Lovastatina 10 Pravastatina Simvastatina Atorvastatina Rosuvastatina 5 20 – 40 Lipid lowering with statins; UpToDate 16.1 Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics - 11th Ed. (2006)

Efectos sobre los lípidos C - HDL Efectos sobre el HDL: Rosuvastatina > Simvastatina > Atorvastatina Efectos sobre los trigliceridos: Rosuvastatina > Atorvastatina > El resto Am J Cardiol 1998 Mar 1;81(5):582-7 Am J Cardiol 2003 Jul 15;92(2):152-60

Efectos Pleiotrópicos Regresión de la ateroesclerosis NEJM 2001; 345: 1583  160 pac. Regresión de las placas en el grupo de simvastatina + Niacina Circulation 2002; 106:2884  MRI :↓ Placa y ↑ø Vaso tras 12 meses tto con simvastatina. Estabilización de placa: Circulation 2001; 104: 387 (GAIN Study)  Atorvastatina vs Placebo ↓ Proliferación de macrofagos ↓ Expresión de metaloproteinasas ↓ factor tisular ↑ Inhibidor tisular de MMP 12 m En modelos animales estos factores pueden inducirse por modificaciones en la dieta Circulation 2001;103;926-933

Efectos Pleiotrópicos Reducción de la inflamación: ↓ niveles de PCR no relacionado con los niveles de lípidos (Circulation 1999;100:230-5 y JAMA 2001;286:64-70). Inh. directa de la integrina aLb2. (No la pravastatina). ↓ Expresión de CMH – II en macrofagos y APC, ↓ activación de linf. T Reversión de la disfunción Endotelial. ↓ oxidación de las LDL por los grupos hidroxi de la atorva. ↑ biodisponibilidad de ON ↓ Vía ROCK (Rho-associated kinases) Reducción de la trombogenicidad ↓ factor tisular, ↓ act. Protrombina y mejora el perfil fibrinolitico APC ICAM 1 ESTATINAS DOMINIO I ABIERTO Integrina aLb2 Activada Recientemente Weitz – Schmidt y sus colaboradores demostraron que las estatina influyen en la respuesta inflamatoria inhibiendo directamente a la integrina aLb2. que funciona como molécula de adhesión. Es importante tener en mente que las estatinas bloquean la HMG – Reductasa a concentraciones bajas, sin emabrgo, la inhibición de la unión de la Integrina aLb2 con la molécula ICAM-1 requiere concentraciones mucho más altas. NEJM 2001; 345: 1419; Circulation. 2009;119:131-138; Circulation 2004;109;III-39-III-43

Pico plasmático: 1 – 4 horas Vida ½: 1 – 4 h. (Atorva y Rosu: ≈ 20h) Farmacocinética Absorción oral: 30 – 80% Simvastatina y lovastatina se administran como lactonas inactivas y se transforman en el hígado a sus ácidos β – Hidroxi. Pico plasmático: 1 – 4 horas Vida ½: 1 – 4 h. (Atorva y Rosu: ≈ 20h) Todas tienen metabolismo hepático Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics - 11th Ed. (2006)

Farmacocinética Atorvas Fluvas Lovas Pravas Rosuvas Simvas Tmax (h) tatina Fluvas Tatina XL Lovas Pravas Rosuvas Simvas tatin Tmax (h) 2–3 0.5–1 4 2–4 0.9–1.6 3 1.3–2.4 Cmax (ng/mL) 27–66 448 55 10–20 45–55 37 10–34 Biodispon (%) 12 19–29 6 5 18 20 Lipofilicidad Si No si Union Prot. (%) 80–90 >99 >95 43–55 88 94–98 Metabolismo CYP3A4 CYP2C9 Sulfatación 2C19 Metabolitos Activos Inactivos (minor) T1/2 (h) 15–30 0.5–2.3 4.7 2.9 1.3–2.8 20.8 Excr. urinaria(%) 2 10 13 Excr fecal (%) 70 90 83 71 58 Circulation 2004;109;III-50-III-57

Efectos adversos Renales: Lipofílicas > Hidrofílicas (pravastatina, rosuvastatina) Gastrointestinales, cefaleas, Rash  Más frecuentes Perdida de Memoria Pharmacotherapy 2003;23:871  60 casos Simva (36), Atorva (23), Prava (1). Cáncer JAMA. 2006;295:74  No ↑ el riesgo. 10 años WOSCOPS y 4S  No ↑ el riesgo. Renales: Proteinuria por inhibición del transporte tubular activo de proteínas de bajo peso molecular  Hallazgo benigno. Episodios de IR asociados a dosis de 80 mg de Rosuvastatina. Atorvastatina y fluvastatina no requieren ajuste de dosis. Circulation 2005;111:3051-7 Circulation 2004;109;III-50-III-57

Hepáticos: Efectos adversos Recomendación: Elevación persistente de transaminasas 0,5 – 3%. Usualmente 3 primeros meses. Dosis dependiente. No diferencias con placebo. Recomendación: Pruebas de f. hepática antes y a las 12 semanas del inicio de tto. Y tras ↑ la dosis.¿periodica? Cambiar la medicación o reducir la dosis si ALT x 3 confirmado en una segunda determinación. La pravastatina es la más segura. Evitar todas las estatinas en los pacientes con colestasis Lipid lowering with statins; UpToDate 16.1

Efectos Adversos: Musculares + - GRAVEDAD FRECUENCIA Pat. asintomática Rabdomiolisis 0,44/10000 pac./año Mialgias y debilidad m. 2 – 11% Miositis 0,5% Rabdomiolisis fatal < 1 caso / millón de prescripciones. Cervivastatina  3 casos/millón de prescripciones  2001 retirada del mercado CMAJ 2008;178(5):576-84 Lipid lowering with statins; UpToDate 16.1

Efectos adversos: Musculares Fisiopatología: ↓ síntesis de coenzima Q10 (Ubiquinona) ↑ Atrogina – 1 (protein – ligasa específica del musculo) Prenilación de moleculas como Rho, Ras, Rac. Factores de riesgo: Estatina: < prava, fluva, Rosu. Enf. Concomitantes: IR, hipotiroidismo, edad avanzada. Interacciones farmacológicas: Ciclosporina, genfibrozilo, macrolidos, itraconazole, Inh. Porteasas. Fenofibrato es el de elección. Clínica: Primeras semanas a meses (usualmente a los 6 meses) Se resuelven en2 – 3 meses. Cuadro pesudogripal, primero en brazos y piernas y luego en todo el cuerpo Lipid lowering with statins; UpToDate 16.1 Circulation 2004;110;886-892

Evidencia ESTUDIOS REGRESIÓN EAC EVENTOS CLÍNICOS 4S LIPID TNT IDEAL MIRACL PROVE – IT A to Z (Fase Z) FATS REGRESS LACS GAIN REVERSAL ASTEROID

FATS (NEJM 1990; 323:1289): Familial Atherosclerosis Treatment Study. Evidencia FATS (NEJM 1990; 323:1289): Familial Atherosclerosis Treatment Study. Hombres (146) con la lesiones > 50% en la coronario. Ac. Nicotinico + colestipol vs Lovastatina + colestipol vs placebo +colestipol. ↓Progresión de la EAC y ↓ eventos (muerte, IAM, empeoramiento de la angina. REGRESS (circulation 1995; 95:2528): Regression Growth Evaluation Study. Prava 40mg vs placebo (24m) 885 hombres con col-t 155 – 310mg/dl ↓ progres. Eac, ↓ IAM no fatal, ↓ progr. Aterosclerosis periférica. REVERSAL (JAMA 2006; 291: 1071) 654 pacientes: Atorva 80mg vs Prava 40mg IVUS Basal y 18 meses. Atorva: ↓ Volumen Ateroma y PCR No diferencia en eventos clínicos. ASTEROID (JAMA 2006; 295; 1556) No ciego, no controlado. 507 paciente  rosuvastatina 40mg. 1 lesión > 20% y 1 lesion en un vaso evaluable x IVUS con una lesión < 50% ↓Volumen ateroma

Evidencia 4 S: Scandinavian Simvastatin Survival Study Years since randomization % Surviving 30% risk reduction p = 0.0003 4 S: Scandinavian Simvastatin Survival Study Lancet 1994, Nov 19, 344:1383 Doble ciego, ramdomizado, controlado con placebo. 4444 H y M entre 35 y70a con IAM o Angina previa. Seguimiento prolongado 5 años.

Evidencia ESTUDIO CARE: NEJM 1996;335:1001 IAM 3 – 20 m y LDL – C entre 115 – 174mg/dl. Prava 40mg vs Placebo  5 años Muerte por EC (IAM fatal, MS, muerte durante una ICP, muerte por otras causas coronarias) ó IAM (confirmado por elevación de CPK).

Evidencia LIPID TRIAL TNT TRIAL NEJM 1998; 339: 1349 9014 pacientes con IAM o angina inestable en los 3 – 36 meses previo con colesterol entre 155 y 270mg/dl. Pravastatina o placebo ↓ RRA: Muerte CVC 1,9%, Mort. Global 3%, IAM fatal y no fatal 2,7%. TNT TRIAL NEJM 2005; 352:1425 10001 con EAC estable Atorva 10mg (LDL goal 100mg/dl) vs Atorva 80mg (LDL goal < 75mg/dl). Atorva 80mg: ↓IAM no fatal (nnt 78) y eventos coronarios mayores (nnt 60) ↑efectos secundarios

Estudio MIRACL: (JAMA 2001; 285:1711-1718) Evidencia Estudio MIRACL: (JAMA 2001; 285:1711-1718) 3086 pac. con SCASEST (AI/IAMSEST) Atorvastatina 80mg vs placebo 24 – 96h post admisión 16 sem.  ↓ evento primario (IAM no fatal, PCR resuc. Isq. Recurr. Sintomática). ↓ significativa de ACV a las 16 semanas. No diferencias en eventos individuales. LDL medio 124mg/dl. 2,5 % ↑ transaminasas que obligó a suspender el tratamiento

Estudio PROVE IT – TIMI 22: (NEJM 2004;350:1495) Evidencia Estudio PROVE IT – TIMI 22: (NEJM 2004;350:1495) 4126 pac. Con SCA con/sin elevación del ST y col – T > 240mg/dl (o > 200 si tto hipolip.) Atorva 80mg vs Prava 40mg => 24 meses (18 – 36m) El beneficio del tto con atorva 80mg fue más evidente en pac con LDL – C > 125mg/dl.

Evidencia Resultados PROVE IT – TIMI 22

Estudio A to Z (Fase Z): (JAMA 2004;292:1307-16) Evidencia Estudio A to Z (Fase Z): (JAMA 2004;292:1307-16) Evaluar el inicio precoz e intensivo del tratamiento con Simvastatina en pacientes con SCA. SCA con o sin EST y Col - T < o = 250 mg/dl. Placebo 4 m, luego 20 mg/d de simvastatina vs simvastatina 40 mg/día (30 d) continuando con 80 mg/d. Objetivo 1º: Combinado de muerte cardiovascular, IAM no fatal, reingreso por SCA y ACV. No diferencias significativas

Angina de esfuerzo estable Guías ESC 2006 (EHJ 2006 27(21):2606) La terapia con estatinas se recomienda todos los pacientes con EAC. Nivel IA El tratamiento con dosis altas de estatinas es razonable en pacientes de alto riesgo con EAC comprobada. Nivel IIaB Guías AHA/ACC 2007 (JACC Vol. 50, No. 23, 2007) Guias AHA/ACC update 2007: El LDL – C debe ser inferior a 100mg/dl. Nivel IA Es razonable reducir el LDL – C a menos de 70mg/dl o la terapia con dosis alta de estatinas. Nivel IIaA Si el LDL – C es > o = a 100mg/dl, adicionalmente a los cambios en el estilo de vida se debe iniciar medicación para reducir el LDL –C. cuando se utiliza medicación hipolipemiante en pacientes de alto ó moderado – alto riesgo, se recomienda intensificar la terapia para lograr una reducción del LDL del 30 – 40%. Nivel IA.

Angina de esfuerzo estable EHJ 2006 27(21):2606

Prevención secundaria SCACEST Guías AHA/ACC 2007 Guías ESC 2008 Iniciar estatinas en todos los pacientes tan pronto como sea posible, independientemente de sus niveles de colesterol, para lograr un LDL – C < 100mg/dl. Nivel IA Es razonable reducir el LDL – C por debajo de 80mg/dl en pacientes demuy alto riesgo. Nivel IIaB

Prevención secundaria post - SCASEST Guías ESC 2007 Se recomienda el tratamiento con estatinas en los pacientes con SCASEST, independientente de sus niveles basales de colesterol, iniciado de manera temprana (1 a 4 días), con el objetivo de lograr un LDL – C < 100mg/dl. Nivel IB El tratamiento intensivo hipolipemiante para lograr niveles de LDL < 70mg/dl, iniciado dentro de los 10 primeros días es aconsejable. Nivel IIaB Guías AHA/ACC 2007 Los inhibidores de la HMG – CoA reductasa deben ser administrados a todos los pacientes sin contraindicaciones, con AI/IAMSEST, incluyendo aquellos revascularizados, independientemente de sus niveles basales de LDL –C y de las modificaciones en el estilo de vida. Nivel IA

Recomendaciones de uso Es aconsejable iniciar el tratamiento con la dosis con la que en teoría logremos el objetivo de LDL – C del paciente. En combinación con otro medicamento que predisponga a desarrollar miopatía, la dosis de estatina no debe de exceder el 25% de su dosis máxima. La simvastatina, atorvastatina y la Rosuvastatina son las más potentes, y son las de elección si se requiere reducir el LDL - C > 35%. La atorvastatina y la fluvastatina son las de elección el la IRC. En los pac. Con hepatopatía crónica (excepto colestasis) la pravastatina es la de elección. Cuando se prevean interacciones medicamentosas, la pravastatina, fluvastatina y la rosuvastatina son de elección. si se produce miopatía (no Rabdomiolisis), se debe suspender la estatina hasta que los síntomas cedan, posteriormente se puede intentar iniciar dosis bajas de pravastatina o fluvastatina. Lipid lowering with statins; UpToDate 16.1 Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics - 11th Ed. (2006)

Gracias por vuestra atención.