Sesión Plenaria XII Congreso Nacional SEOM Viernes, 23 Octubre 2009 Sesión Plenaria XII Congreso Nacional SEOM Pilar Garrido Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid 1

Ensayo fase III aleatorizado de cirugía sola, o quimioterapia preoperatoria con paclitaxel/carboplatino seguida de cirugía, o cirugía seguida de quimioterapia adyuvante con paclitaxel/carboplatino en cáncer de pulmón no microcítico (NATCH) J.M. Sánchez, V. Alberola, P. Ballesteros, A. Insa, F. Losa, J. Oramas, P. Garrido, A. Jiménez, E. Felip, R. Rosell Grupo Español de Cáncer de Pulmón 2

Introducción Primera causa de muerte por cáncer Sólo 30% estadios precoces Supervivencia dependiente de estadio Mala correlación estadio clínico/patológico Recaídas sistémicas Beneficio de QT adyuvante demostrado (2003) Papel de QT neaodyuvante?

Diseño del estudio Cirugía Estadio clínico Cirugía Cirugía Z C Ó N Cirugía Estadio clínico IA(>2cm), IB, II, T3N1 Paclitaxel / Carboplatino Cirugía Estratificación por: Tamaño tumoral: (<3, 3-5 o > 5 cm) Edad: (≤ 60 o >60 a.) Paclitaxel / Carboplatino Cirugía Paclitaxel 200 mg/m2 /3h + Carboplatino AUC=6 q3s, 3 ciclos RT torácica postoperatoria permitida en pN2 4

NATCH: Supervivencia Libre de Enfermedad QT PREOP vs Cirugía QT ADY vs Cirugía At risk: Surgery 130 98 77 53 34 23 Preop CT 140 105 81 57 37 26 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1 2 3 4 5 6 Time (years) QT PREOP Cirugía Probability Cirugía QT PREOP (N=210) (N=199) Eventos 132 117 Mediana SLP (m) 25.1 31.5 SLE a 3 años 41.9% 48.4% SLE a 5 años 34.1% 38.3% HR = 0.92; 95% CI (0.81 to 1.04); P = 0.176 Surgery 130 98 77 53 34 23 Adj CT 131 95 71 54 37 25 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1 2 3 4 5 6 Time (years) At risk: QT ADY Cirugía Probability Cirugía QT ADY (N=210) (N=210) Eventos 132 125 Mediana SLE (m) 25.1 26.0 SLE a 3 años 41.9% 44.9% SLE a 5 años 34.1% 36.6% HR = 0.96; 95% CI (0.75 to 1.22); P = 0.73 5

NATCH: Supervivencia global At risk: Surgery 168 131 105 72 40 27 ADJ CT 161 121 90 65 29 PREOP CT 165 99 71 45 31 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1 2 3 4 5 6 Time (years) Probability Surgery ADJ CT PREOP CT (N=210) (N=210) (N=199) Events 109 102 99 Median OS (mo) 48.8 50.3 55.2 3-year OS 58.6% 58.4% 59.2% 5-year OS 44% 45.5% 46.6% ADJ CT vs Surgery: HR=0.99 (0.75 to 1.3); P=0.93 PREOP CT vs Surgery: HR=0.96 (0.84 to 1.1); P=0.56 6

QT adyuvante en CPNM 2003-2009 Estudio Estadio N QT HR p IALT I-III 1867 Cis/vinc o etop 0.86 < 0.03 BR.10 IB-II 482 Cis/vin 0.70 0.012 ANITA I-IIIA 840 0.79 0.013 CALGB 9633 IB 344 Carbo/pac 0.8 0.10 UFT Metaan. 95% estadio I 2003 UFT 0.74 0.001 LACE Metaan 4584 Basada en plat 0.89 0.004 Stewart Metaa IB-III 8147 Basada en plat o UFT 0.000001

¿Por qué el NATCH es negativo? Número de pacientes Fármacos Estadio

Diseño estadístico IALT: NCIC-JBR10: ANITA: CALGB 9633: NATCH: 5% a 5 años (50 - 55%). 3300 pts (1867) estadios I-III. NCIC-JBR10: 10% a 3 años (60 -70%) 450 pts T2N0, T1-2 N1 ANITA: 10% a 2 años (30 – 40%) 800 pts IB - IIIA CALGB 9633: 13% a 5 años (50 - 63%). 500 pts (344) T2N0 NATCH: ↑ 15% en la SLE a 5 años (30% - 45) 624 pts (3 brazos)

¿Carboplatino/paclitaxel es un régimen óptimo en adyuvancia en CPNM?

Carboplatino / cisplatino ? Enfermedad avanzada: Metaanálisis Cisca (Ardizzoni, JNCI 2007): IDP 2968 pacientes. RR cisplatino 30% / carboplatino 24%, p< 0.001 Beneficio en SG en pacientes tratados con regímenes de 3ª generación. QT adyuvante CALGB 9633 Seguimiento de 74 meses HR 0.8; p: 0.12

Población seleccionada Distribución por estadios

NATCH. Estadio clínico Cirugía QTAdj QT Neoadj (N=210) (N=210) (N=199) Stage I 154 (73%) 163 (77%) 148 (74%) T1N0 20 (10%) 30 (14%) 16 (8%) T2N0 134 (64%) 133 (63%) 132 (66%) Stage II 52 (25%) 46 (22%) 46 (23%) T1N1 1 (0.5%) 3 (1%) 4 (2%) T2N1 25 (12%) 25 (12%) 24 (12%) T3N0 26 (12%) 18 (9%) 18 (9%) Stage III 4 (2%) 1 (0.5%) 5 (3%) T3N1 4 (2%) 1 (0.5%) 4 (2%) T4N0* - - 1 (0.5%) *Ineligible pt

UFT: Datos en adyuvancia en CPNM Efecto en supervivencia de 6 EC con UFT (Japón) n= 2003 SG 5 años: 81.8% vs. 77.2% HR: 0.77 (95% CI:0.63-0.94), p=0.011 SG 7 años: 76.5% vs. 69.5% HR: 0.74 (95% CI:0.61-0.88), p=0.001 Efectivo en: Estadio I Tumor > 2 cm Adenocarcinoma

Resultados de QT adyuvante en estadio IB IALT

Resultados de QT adyuvante en estadio IB IALT JBR.10

Resultados de QT adyuvante en estadio IB IALT JBR.10 HR=1.14 ANITA

Resultados de QT adyuvante en estadio IB IALT JBR.10 HR=1.14 ANITA LACE

¿….y la QT neoadyuvante?

NATCH. Brazo de QT neoadyuvante (N=199) Respuesta radiológica 53% (106 pts) Respuesta patológica completa 9.5% (19 pts) Compliance: QT neoadyuvante 97% pts QT adyuvante 66% pts (p<0.0001; Fisher’s exact test)

HRs para SLE en el brazo de QT preop vs Cirugía solo de acuerdo a Factores pronósticos basales Covariate Surgery PREOP CT Hazard Ratio Age < 65 yr 58/107 55/96 ≥ 65 yr 74/103 62/103 Gender Male 117/184 103/175 Female 15/26 14/24 ECOG PS 64/102 47/88 1-2 68/108 68/109 Histologic type Squamous 60/100 59/104 Adenocarcinoma 51/68 37/56 Large cell 12/21 13/21 Other 7/14 7/14 Pretreatment clinical stage Stage I 90/154 86/148 Stage II–T3N1 42/56 31/51 Surgery Lobectomy / bilobectomy 79/130 69/131 Pneumonectomy 32/52 25/42 Total 132/210 117/199 PREOP CT Better 0.6 0.8 1 1.2 1.4

NATCH: SLE en estadios clínicos II-T3N1 51 34 24 17 11 7 5 PREOP CT 56 28 19 15 6 Cirugía 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 At risk 1 2 3 4 QT PREOP 47 23 18 9 8 ADY CT QT ADY SLE a 5 años 36.6% en QT PREOP vs 25% en Cirugía sola HR=0.81 (0.64-1.02); P=0.07 SLE a 5 años 31% en QT ADY vs 25% en Cirugía sola HR=0.87 (0.54-1.38); P=0.54 22

NATCH: análisis exploratorio 130 98 77 53 34 23 131 95 71 54 37 25 85 68 38 26 17 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1 2 3 4 5 6 Time (years) At risk: Surgery Adj CT Preop CT Surgery Adj CT PR/CR to Preop CT (N=210) (N=210) (N= 106) 3-year DFS 42% 45% 59% 5-year EFS 34% 37% 51% Preop CT (PR/CR) Adj CT Surgery

Estudios fase III de neoadyuvancia en estadios precoces S9900 (Pisters, PASCO 2007) PC x 3 seguido de cirugía versus cirugía solo 354/600 p previstos HR PFS 0.79 (p 0.09) y SG 0.83 (p: 0.24) MRC LU22 (Gilligan, Lancet 2007) Cualquier esquema basado en platino seguido de cirugía versus cirugía solo N: 519 p (61% estadios I) HR PFS 0.98 y SG 1.02 (p: 0.86) ChEST (Scagliotti, PASCO 2008) Cisplatino/gemcitabina x 3 seguido de cirugía versus cirugía solo 270/700 p previstos SG a 3 años: 60% vs 67% (p: 0.053) Metanálisis (Burdett, Cochrane 2007) La QT neoadyuvante incrementa la SG, HR 0.82 (95%CI 0.69-0.97) P = 0.022 Beneficio absoluto 6% (14% al 20% a 5 años)

¿Tiene futuro la neoadyuvancia en estadios precoces de CPNM? QT neoadyuvante NATCH Mayor compliance 4.2% de SLE a 5 años (no estadísticamente significativo). En pacientes con RR ó RCp (38% vs 59% SLE a 5 a.) Beneficio en estadio II-T3N1 Metaanálisis de estudios de QT neoadyuvante en estadios precoces

……¿y ahora que?

Firmas genéticas en CPNM Potti et al. N Engl J Med 2006;355:570 Lu et al. PLoS Medicine 2006;3:2229 Chen et al. NEJM 2007

Estudios en marcha de adyuvancia en estadio I

SCAT Docetaxel/Cis Gem/Cis Resected NSCLC* pN1 / pN2 Docetaxel/Cis Estudios en marcha de QT adyuvante individualizada en estadios II - III SCAT CONTROL Docetaxel/Cis Q 1 BRCA1 RAP 80 Gem/Cis Resected NSCLC* pN1 / pN2 Q 2 & 3 BRCA1 RAP 80 Docetaxel/Cis EXPERIMENTAL Docetaxel *EGFR mutations will be screened in adenocarcinomas Q 4 BRCA1 RAP 80

Conclusiones Los resultados del estudio NATCH son importantes: Demuestran que es posible realizar esfuerzos multidisciplinarios a largo plazo en nuestro entorno. Subrayan la importancia de la investigación académica y el papel de los grupos cooperativos. Generan hipótesis de trabajo para nuevos estudios.