XII CONGRESO DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE ONCOLOGÍA MÉDICA Polimorfismos (SNP) de los receptores nicotínicos CHRNA3 (nAChRs) y resultado de tratamiento de quimioterapia de primera línea en pacientes (p) con carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) Vanesa Quiroga García1 , Isabel Pajares , Juan Luis Martí , Ernest Nadal , Manuel Cobo , Nuria González , Patricia Gómez , Antonio Sánchez , José Luis Ramírez , Rafael Rosell . XII CONGRESO DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE ONCOLOGÍA MÉDICA (SEOM) Barcelona 21-23 octubre 2009 1Servicio Oncología Médica. Hospital Germans Trias i Pujol. ICO-Badalona

Introducción El mecanismo principal de la producción del daño inducido por las nitrosaminas del tabaco es mediante la formación de aductos del DNA. Diferentes vías participan en la reparación del DNA, sobretodo la vía del NER (ERCC1 paso final de la vía) Platinum Resistance Related to a Functional NER Pathway. Rosell, JTO 2007 Se ha determinado un locus (15q24/15q25.1), que codifica parte de las subunidades ( A3, A5) de los nAChRs. Éste locus se ha asociado con el desarrollo de cáncer de pulmón. Dicho riesgo se ha visto incrementado en determinados SNPs ( rs1051730 en CHRNA3 , rs16969968 en CHRNA5 y rs8034191 en LOC123688). A susceptibility locus for lung cancer maps to nicotinic acetylcholine receptor subunit genes on 15q25 Rayjean J. Hung1,2. Nature 2008.

Introducción La activación de los receptores nicotínicos (nAchRs) provoca la activación de diferentes vías intracelulares implicadas en la carcinogénesis( AKT, Bcl2, Bax, Bad…), así como la activación de la angiogenésis Se ha demostrado asociación entre activación de los nAChRs, el desarrollo de cáncer de pulmón y resistencia a quimioterapia (gemcitabina, cisplatino y paclitaxel). Rodrigo R et al. Cell Communication and Signaling 2009.

Métodos Customizing Cisplatin Based on Quantitative Excision Repair Cross-Complementing 1 mRNA Expression: A Phase III Trial in Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 25:2747-2754. © 2007 by American Society of Clinical Oncology RANDOMIZACIÓN BRAZO CONTROL GENOTIPO. NIVELES ERCC1 1:2 Docetaxel / Cisplatino Docetaxel / Gemcitabina Baja expresión ERCC1 mRNA Alta expresión ERCC1 mRNA 346 pacientes participaron en el estudio original (GILT) . A 305 se analizó los diferentes polimorfismos del receptor nicotínico. Las muestras se obtuvieron de sangre periférica. Los diferentes polimorfismos se determinaron mediante PCR y técnicas de discrimicación alélica (TaqMan Assay). Objetivo primario: Tasa de Respuesta.

Resultados: GILT Tasa de respuesta Supervivencia libre de progresión Supervivencia media En el análisis multivariante sólo el PS 0 y la baja expresión de ERCC1 fueron factores independientes predictivos de mayor respuesta el tratamiento. Brazo control Grupo genotipo Baja expresión Elevada expresión TR 39.3% 51.2% 53.2% 47.2% Brazo control Grupo genotipo Baja expresión Elevada expresión SLP 5.19 meses 6.1meses 6.74 meses 4.76 meses Brazo control Grupo genotipo Baja expresión Elevada expresión SG 9.82 meses 9.80 meses 10.35 meses 9.49 meses M Cobo J Clin Oncol 2007

Resultados Resultados según el genotipo CHRNA3,el grupo de tratamiento y el EGOG Brazo control P Baja expresión Alta expresión CC CT TT Todos los pacientes TR (%) 36 42.6 36.8 0.79 50 63 28.6 0.06 44.4 39.3 57.1 0.55 SLP (m) 4.89 5.52 4.56 0.59 7.04 7.57 4,73 0.43 5.36 3.37 4.63 0.36 SG (m) 10.02 9.52 8.86 0.56 10.65 11.64 8.03 0.80 9.95 7.41 10.55 0.30 ECOG PS 0 TR (%) 30.8 56.5 16.7 0.12 84 0.05 62.5 0.85 SLP (m) 6.78 1.42 0.006 6.74 12.13 7.77 2.5 8.3 13.32 0.37 SG (m) 11.74 27.47 8.69 0.16 12.60 18.98 10.68 0.41 10.84 21.36 13.42 0.87 ECOG PS 1 39.1 34.2 46.2 0.74 44.8 12.5 0.17 41.2 30 60 0.29 5.75 3.97 5.06 0.73 7.21 5.46 0.27 3.17 3.70 0.20 9.98 8.56 9.42 0.45 10.35 7.64 7.74 0.81 9.62 6.71 8.26 0.10

Resultados Odds ratio P Todos los pacientes CHRNA3 (CT) CC 0.77 (0.45 – 1.30) 0.33 TT 0.71 (0.36 – 1.41) Grupo de tratamiento (Baja expresión) Brazo Control 0.58 (0.34 – 0.99) 0.05 Alta expresión 0.77 (0.41 – 1.44) 0.41 ECOG PS (PS 0 ) PS 1 0.54 (0.33 – 0.88) 0.01 Pacientes PS 0 0.30 (0.12 – 0.75) 0.24 ( 0.07 – 0.80) 0.02 Grupo de tratamiento (Baja expresión) 0.31 ( 0.12 – 0.78) 0.66 (0.22 – 1.98) 0.46 Pacientes PS 1 1.32 ( 0.68 – 2.56) 0.42 1.25 (0.54 – 2.89) 0.60 0.83 (0.41 – 1.68) 0.61 0.91 (0.42 – 1.99) 0.81 Analisis multivarienta de regresión logística de respuesta en función del genotipo de CHRNA3 y dividido por el ECOG PS Supervivencia libre de progresión en pacientes con PS0 según la expresión de ERCC1. Ajustado por edad, histología y genotipo de CHRNA3

Conclusiones El grupo de baja expresión de ERCC1 con PS0 y SNP CHRNA3 CT presentó una tasa de respuesta de 84%, un TTP de 12.1m y una MS de 19 m. El análisis de los SNPs de CHRNA3 puede mejorar la individualización del tratamiento basado en la expresión de ERCC1 en pacientes con CPNM avanzado.