ABORDAJE TERAPÉUTICO DEL CARCINOMA NO MICROCÍTICO DE PULMÓN XII CONGRESO NACIONAL SEOM ABORDAJE TERAPÉUTICO DEL CARCINOMA NO MICROCÍTICO DE PULMÓN Rosario García Campelo CHU A Coruña

Si tengo que pronunciar un discurso de dos horas empleo diez minutos en su preparación. Si se trata de un discurso de diez minutos entonces tardo dos horas en prepararlo. Winston Churchill

ESTADIOS PRECOCES

Pacientes intervenidos quirúrgicamente Supervivencia a 5 años 1960 23 % 1990 54 % Mejora en las técnicas diagnósticas y quirúrgicas Pearson G

Meta-análisis de QT adyuvante 1995 BMJ, 1995

ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE N ESTADIO ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA Beneficio a 5 años INT 0116 488 II-IIIA CDDP + VP16 x 4 + RT vs RT -2% a 3 años ALPI 1209 I, II CDDP + MMC + VDS x 3 vs observación 3% BLT 381 I – IV CDDP + VP16 o alc. vinca x 3-4 vs observación 0% a 1 año IALT 1867 IB, II, IIIA CDDP + VP16 o alc. vinca x 3-4 vs observación (VINORELBINA 25%) 4,1% CALGB 344 IB CBDCA + PACLITAXEL 12% a 4 años JBR.10 482 IB, II CDDP + VINORELBINA 15% ANITA 1 840 8,6% 46 32

“LACE” METANALISIS HR= 1.36; p=0.004 Benefit 5 years: 5.4 % Pignon. JCO 2008; 21: 3552-9 46 32

“LACE” METANALISIS Asociación significativa entre quimioterapia y estadio  principalmente relacionada con estadio IA (HR= 1.40; CI= 0.95-2.06)  Estadio IB (HR= 0.93; CI= 0.78-1.10)  Estadio II (HR= 0.83; CI= 0.73-0.95)  Estadio III (HR= 0.83; CI= 0.72-0.94) Asociación significativa entre quimioterapia y PS  puede resultar negativa para pacientes con PS=2 Pignon. JCO 2008 Strauss et al. JCO 2008 46 32

A pesar de todo… 30% de estadios IA recurrirá Qué pasa con el estadio IB> 4 cm? *estudio CALGB estadio IB: HR 0.83, p 0.125 > 4cm: HR=0.69, p=0.043 55% morirán a pesar del tratamiento adyuvante 45% se curarán sólo con cirugía *Strauss et al. JCO 2008

Algunas cuestiones pendientes en adyuvancia... Mejor régimen citostático: CDDP/VNB?? Secuncia de la quimioterapia: Pre-operatoria vs Post-operatoria? NATCH Selección molecular de pacientes: JBR. 10: high class III β-tubulin P53 K-ras IALT: ERCC1 P27 Uracil-tegafur en ADC Mutación EGFR Pacientes no tratados con quimioterapia ERCC1 & RRM1 BRCA1, ERCC1, RRM1, MZF1, Twist,TRX, Tdp1, NFAT, BubR1

NATCH: Paclitaxel/Carboplatin Adjuvante vs Preoperatoria vs Cirugía Stratified by tumor size (< 3 vs 3-5 vs > 5 cm) and age (≤ 60 vs > 60 yrs) Surgery (n = 212) Paclitaxel 200 mg/m2 + Carboplatin AUC 6 every 3 wks for 3 cycles (n = 201) Surgery (n = 181) Untreated patients with resectable stage IA (T > 2 cm), IB, II and T3N1 NSCLC (N = 624) Surgery (n = 211) Paclitaxel 200 mg/m2 + Carboplatin AUC 6 every 3 wks for 3 cycles (n = 139) Primary endpoint: 5-yr DFS Secondary endpoints: toxicity, OS, biomarker analysis Felip E, et al. ASCO 2009. Abstract 7500. 11

NATCH: Paclitaxel/Carboplatin Adjuvante vs Preoperatoria vs Cirugía Tendencia no significativa en SLP en el brazo de QT neoadyuvante 4.2% mejora en SLP a 5 años No diferencias significativas en supervivencia global Mayor número de pacientes en el brazo de QT preoperatoria recibe tratamiento (97% vs 66% Tasas similares de resecabilidad, procedimientos quirúrgicos, y mortalidad postoperatoria Felip E, et al. ASCO 2009. Abstract 7500. 12

ADYUVANCIA: “PORT” PORT. Lancet 1998; 352: 257-263

ESTADIOS LOCALMENTE AVANZADOS El cajón desastre

ESTADIO IIIA (N2) Diverso, heterogéneo… SUBGRUPOS IIIA DESCRIPCIÓN IIIA1 Descubrimiento INCIDENTAL en examen anatomopatológico final IIIA2 Evidencia INTRAOPERATORIA de una única estación ganglionar IIIA3 Evidencia CLÍNICA (PREQUIRÚRGICA) de una o varias estaciones ganglionares IIIA4 Enfermedad N2 VOLUMINOSA O COALESCENCIA de varias estaciones ganglionares Robinson. Chest 2003; 123: 202S-220S

Opciones terapéuticas muy diversas Quimioterapia seguida de Cirugía Quimio-radioterapia seguida de Cirugía Quimio-radioterapia sin Cirugía

NEOADYUVANCIA: METANÁLIS DE LA LITERATURA Burdett. J Thorac Oncol 2006; 1: 611-621

Albain K, The Lancet 2009; 374:379-386 Van Meerbeeck, JNCI 2007; 99:442-450

Resultados SLP SG EORTC 08941 QT C QT RT 9m 11.3m P=0.605 17.5m 16.5m INT 0139 QT+RT C+QT QT+RT R+QT 12.8m 10.5 P=0.017 23.6m 22.2m P=0.24 MS: 34.4m MS: 26.4m MS: 7.9m

¿Cómo tratar el N2? Control sistémico/ control local: Control local: QT Preoperatoria Mayor intensidad de dosis Mejor esquema??? Control local: Cirugía: Completa Morbi-mortalidad esperada baja (neumonectomías…) Poca carga ganglionar Radioterapia Comité interdisciplinar Disponibilidad asistencial (PET, mediastinoscopia, EBUS, listas de espera…)

ESTADIO III NO QUIRÚRGICO RADIOTERAPIA RADICAL QUIMIOTERAPIA A DOSIS PLENAS RADIOTERAPIA RADICAL QUIMIOTERAPIA A DOSIS PLENAS Inducción + Consolidación RADIOTERAPIA RADICAL

METAANÁLISIS RADIOQUIMIOTERAPIA CONCOMITANTE VERSUS SECUENCIAL. METAANÁLISIS COCHRANE (Rowell et al, 2004): reducción significativa en el riesgo de muerte a favor de la concomitancia (RR, 0.86; 95% CI, 0.78-0.95; P=.003). METAANÁLISIS NSCLCCG (Auperin et al, 2007): mejoría significativa en la supervivencia para la concomitancia (HR, 0.83; 95% CI 0.73-0.94; P=.0026) con un beneficio absoluto del 6.6% a 3 años. El riesgo de esofagitis G3/4 pasa de un 3% a un 18%, sin diferencias en la neumonitis.

PAPEL DE LA QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN. ESTUDIO N ESQUEMA SM (meses) P ESOFAGITIS G3/4 (%) NEUMONITIS G3/4 Vokes et al (CALGB 39801) (2007) 366 -CBCDA/TX x 2 -> CBCDA/TX semanal + 66 Gy -CBCDA/TX semanal + 66 Gy Induc. -> conc. concomitante 14 12 0.3 - 36 32 10 4 Kim et al 134 -GEM/CDDP x 2 -> TX/CDDDP semanal + 66 Gy -TX/CDDP semanal + 66 Gy Induc.-> conc. 12.6 18.2 0.18 16 NR Huber et al (2006) 214 -CBCDA/TX x 2 -> TX semanal + 60 Gy -CBCDA/TX x 2 -> 60 Gy secuencial 18.7 14.1 0.09 13 5 1 Gervais et al (2005) 584 -PVi x 2 -> CBCDA diario + 66 Gy -PVi x 2 -> 66 Gy 11 NS

PAPEL DE LA QUIMIOTERAPIA DE CONSOLIDACIÓN ESTUDIO N ESQUEMA SM (meses) SG (%) ESOFAGI TIS G3/4 (%) NEUMONITIS G3/4 SWOG 9019 (2002) 50 PE x 2 + 61 Gy -> PE x 2 15 15 (5 años) 20 SWOG 9504 (2003) 83 PE x 2 + 61 Gy -> DOCETAXEL x 3 26 29 (5 años) 17 7 HOG LUN 01-24 (2007) 203 -PE x 2 + 59.4 Gy->DOCETAXEL x 3 -PE x2 + 59.4 Gy 24.2 25.9 29.6 (3 a) 33.6 (3 a) 8 Lau et al (2001) 34 CBCDA semanal/TX quincenal + 61 Gy -> CBCDA/TX x 2 40 (2 años) 38 3

CONCLUSIONES La radioquimioterapia concomitante con dosis plenas de quimioterapia es el tratamiento estándar en el CPNCP estadio III inoperable, en pacientes con buen estado general. Sin retrasos ni demoras El riesgo de muerte  un 2%-día de retraso1 (p=0,02)  significativo de esofagitis aguda: 55 vs 32% (p<0,0001)1 Régimen óptimo de quimioterapia todavía por definir. El más usado y documentado es el del SWOG (CDDP/VP-16 x 2). Quimioterapia de inducción: papel en pacientes con gran carga tumoral, no abarcable en un campo de RT. No papel, por ahora, para la quimioterapia de consolidación. 1Machtay. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63: 667-671

¿Cuánto nos ha costado llegar? ENFERMEDAD AVANZADA ¿Dónde estamos? y ¿Cuánto nos ha costado llegar?

CASO CLÍNICO Mujer de 54 años. Fumadora de 5 paq/año Dolor de 3 meses de evolución en hombro derecho (EVA 7) RMN Hombro Derecho: fractura de cabeza de húmero Biopsia humeral: Adenocarcinoma de pulmón (CK7+, CK20-, TTF-1 +) Tac Tóraco-Abdominal: nódulo de 3.7 cm en LSD, adenopatías paratraqueales e hiliares derechas, la mayor de 2 cm, áreas de engrosamiento pleural en pulmón derecho, en relación con implantes pulmonares. Gammagrafía ósea: focos de captación patológicos en húmero dcho, L-5 y sacroilíaco izdo, compatible con afectación ósea metastásica ECOG 1.

Advanced NSCLC: METANÁLISIS “NSCLC-CG”. “Los 80” ENSAYOS CON CISPLATINO HR p BENEFICIO 1 año (15%) Mediana (4 meses) Alquilantes 1,26 0,095 - 6 1 Vincas o Etopósido 0,87 0,4 4 0,5 Cisplatino 0,73 <0,0001 10 1,5 NSCLCCG. BMJ 1995; 311: 899-909

Plateau en eficacia 1º línea en QT basada en platino con agentes de 3ª generación “1990-2005” 100 1.0 1.0 0.9 0.6 0.5 0.4 0.3 0.8 0.7 0.2 0.1 Pacli + carbo (PCb) Cis + vin (CV) Pacli + cis (PC) Gem + cis (GC) Doc + cis (DC) Pacli + carbo (PCb) Pacli + carbo (PCb) Gem + cis (GC) Cis + vin (CV) 0.9 80 0.8 0.7 60 0.6 Overall survival % Overall survival 0.5 Overall survival 40 0.4 0.3 20 0.2 0.1 5 10 15 20 25 30 5 10 15 20 25 30 5 10 15 20 25 30 Months Months Months Study arm OS (mo) 1 year (%) PCb 9.9 43 GC 9.8 37 CV 9.5 Study arm OS (mo) 1 year (%) PCb 8.6 38 CV 8.1 36 Study arm OS (mo) 1 year (%) PC 7.8 31 GC 8.1 36 DC 7.4 PCb 34 Kelly K, et al. J Clin Oncol 2001;19:3210–3218; Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002;346:92–98; Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2002;20:4285–4291

Alimta/ CDDP in lung Adenoca Posición actual: 2005-2008 E4599 Avastin+QT Flex: Cetuximab+QT Alimta/ CDDP in lung Adenoca

ATLAS (Tarceva+Avastin) 2009: Tratamiento de mantenimiento Una nueva estrategia terapéutica Estudios Fase III JMEN (Alimta) SATURN (Tarceva) ATLAS (Tarceva+Avastin) Historical approach First-line treatment Platinum doublet chemotherapy (4–6 cycles) Second and further lines of treatment ‘Watch and wait’ Diagnosis CR/PR/SD PD PD Increased time to PD Diagnosis CR/PR/SD PD Maintenance therapy New approach 31

Pemetrexed/BSC vs Placebo/BSC Supervivencia 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 HR=0.81 (0.70–0.95) Log-rank p=0.0088 Pemetrexed 13.4 mos Placebo 10.6 mos Survival Probability HR=0.79 (95% CI: 0.65–0.95) P =0.012 Erlotinib (n=438) Placebo (n=451) OS probability SATURN Tarceva vs Placebo JMEN: Pemetrexed/BSC vs Placebo/BSC Time (months)

NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group Overall survival by treatment Customized therapy The meta-analysis includes 84% of patients from all known randomized trials that compared supportive care and chemotherapy with supportive care alone and 65% more data than that available for the study published in 1995. Survival analyses shows a statistically significant benefit of chemotherapy on survival (HR, 0.77; 95% CI, 0.71 to 0.83; P < .0001) translating to an absolute improvement of 9% at 12 months or a total increase in median survival of 1.5 months (from 4.5 months to 6 months). If we believe that customized therapy allows an enhancement in primary outcomes we expected an increased in overall survival around 20%, which means an absolute improvement of 11% or a total increase of 1.8 months. This numbers appears to be statistically positive but only allows a minimum clinical change corresponding with a number needed to be treated of 10. A recent meta-analysis showed a relative increased in survival of 23% and an absolute improvement of 9% at 12 months in patients treated with chemotherapy. J Clin Oncol. 2008;26:4617-4625.

GILT: El primer estudio prospectivo randomizado basado en niveles de expresión de ERCC1 Cobo et al. JCO 2007

MADeIT PHASE II TRIAL: RRM1 y ERCC1 53 NSCLC avanzado Doblete con platino en función de niveles de expresión de ERCC1 y RRM1 Control de enfermedad: 88.5% Supervivencia 1 año: 59% Mediana SG: 13.3 meses Mediana SLP: 6.6 meses Posible técnicamente y gran aceptación por los pacientes Simon, G. et al. JCO 2007

BRCA-1 customized phase II trial in advanced NSCLC SLAT TTP in pts with low BRCA1 according toRAP80 Rosell et al. PLoS ONE 2009

Mutaciones de EGFR: el descubrimiento Descubrimiento de mutaciones somáticas en el dominio tirosin kinasa de EGFR en los pacientes en respuesta a ITK (Lynch, Pao, Paez 2004) Las mutaciones más importantes están localizadas entre los exones 18 y 21. La presencia de estas mutaciones se correlaciona con una elevada tasa de respuesta e incremento en supervivencia en pacientes tratados con ITK (Lynch, Pao, Paez 2004- Taron 2005, Mitsudomi 2005, Han 2005, Tokumo 2005, Shigematsu 2005, Chou 2005 Capuzzo 2005) As described in the first three papers in 2004, NSCLC patients who respond to TKI harbour somatic mutation in the EGFR gene.   The identified mutations are located within exons 18 to 21. The most important are the point mutation in E-21 (L858R) and the deletion in E19 affecting LREA sequence. Deletions in exon 19 are more frequent than point mutations in Exon 21. Other authors describe other type of point mutations. These rare mutations usually occur as multiple mutations. It is postulated that their tumorogenic effect may not be as powerful as that of major mutations.  The presence of EGFr mutations is associated with clinical response and increased survival when patients are treated with TKI. 37

SLADB: Supervivencia global en pacientes con mutaciones de EGFR tratados con erlotinib en 1ª línea Median Survival: 28 months (18.6-29.4) Median Follow-up: 10 months (1-28) Rosell et al. NEJM 2009

1ª línea de tratamiento en pacientes seleccionados clínicamente IPASS y First- SIGNAL: SLP Chemo control 로 수정하기 Mok et al. NEJM 2009 Lee et al. WCLC 2009 39

SLP según estado mutacional

EURTAC-SLCG (EURopean TArceva vs Chemotherapy) RANDOMIZATION ARM A ARM B Erlotinib 150 mg/d/vo Cis 75/Gem 1250 Cis 75/ Doc 75 Carbo5/Gem 1000 Carbo6/Doc 75 CROSSOVER This is the randomization chartflow. Patients allocated in arm A receive erlotinib and patients in arm B receive chemotherapy. The study allows any of this chemotherapy options, but there is strong recomendation of selecting the chemotherapy regimen acoording to 14-3-3 sigma methylation status. This treatment is preferred as to offer an individualized chemothepy regimen as a best option as will b explain later on by Jose Luis Ramirez. If progression occurs treatment crossover is admited Unmetcis/doc 14-3-3 σ status Met cis/ gem 41

Supervivencia en CNMP avanzado Evolución histórica o revolución terapéutica: 8-10 meses Doblete platino+3ª generación 11.3 meses Cetuximab+CDDP/VNB 11.8 meses Alimta/CDDP en ADC Bev+CBDCA/paclitaxel 12.3 meses Mantenimiento 27 meses ITK mut + BRCA1/ RAP80 Customized QT NR

Volvemos a nuestra paciente Se solicita determinación de mut EGFR: mut exon 19. Erlotinib 150mg/día en Abril 2006 Importante mejoría clínica dolorosa (EVA 2) TAC T-A (29/06/2009): respuesta completa mediastínica, lesión residual paramediastínica derecha, engrosamiento residual pleural Duración de la respuesta: 29 meses PE pulmonar y pleural Septiembre 2008: stop Tarceva

OPCIONES TERAPÉUTICAS DISPONIBLES EN SEGUNA LÍNEA DE TRATAMIENTO Progresión a 1ª línea de tratamiento citostático Erlotinib Docetaxel Pemetrexed E. Clínico MTS Progresión a 2ª línea de tratamiento E. Clínico Erlotinib MTS

Eficacia de segundas líneas de tratamiento Erlotinib1 150mg/day Docetaxel2-4 75mg/m2 Pemetrexed4,5 500mg/m2 Response Rate (%) Response Rate (%) 8.9 7.1–8.8 7.1–9.1 1 year survival (%) 31 30–37 30 Median Survival (months) 6.7 5.7–7.9 6.7–8.3 50% ≥3ª line 0–26% ≥3ª line 0% ≥3ª line 1Shepherd, et al. NEJM 2005; 2Shepherd, et al. JCO 2000; 3Fossella, et al. JCO 2000 4Hanna, et al. JCO 2004; 5Cullen, et al. ASCO 2007

Selección de segunda línea de tratamiento por histología No Escamoso Escamoso Tarceva Docetaxel Pemetrexed

CORRELATION WITH RESPONSE CORRELATION WITH SURVIVAL Marcadores moleculares en 2ª línea con ITK: resultados de los principales estudios fase III STUDY METHOD EGFR + Nº/Nº TOTAL CORRELATION WITH RESPONSE CORRELATION WITH SURVIVAL BR21 (E vs pl) Tsao et al Zhu et al N=731 EGFR IHC EGFR FISH EGFR mut K RAS mut 184/325 61/159 34/204 30/206 NS Significant S ISEL (G vs pl) Hirsch et al N=1692 264/379 114/370 26/215 INTEREST (G vs T) Douillard et al N=1466 KRAS mut 283/380 174/374 44/297 49/275 Significant (G-D) V-15-32 Maruyama et al N=489 42/60 31/57 Positive for G and D Insufficient number

Inhibidores tirosín-kinasa + multiTarget TKI Diana Tipo inhibición Fase de estudio Gefinitib EGFR Específ, reversib Fase III en avanzado Erlotinib EGFR Específ, reversib Fase III en avanzado Lapatinib (GW572016) EGFR, ErbB2 TK Dual, reversible Fase II Canertinib (I-1033) EGFR, ErbB 2 y4 múltiple, irreversible Fase II HKI-272 EGFR, ErbB 2 múltiple, irreversible Fase II HKI-357 EGFR, ErbB 2 múltiple, irreversible preclínico Cediranib (AZD2171) PDGFR, KIT y VEGFR Inh KIT,VGFR2 Fase III XL647 EGFR, ErbB2 , KDR,EPHB4 múltiple, reversible Fase II Vandetanib (ZD6474) EGFR, RET, VEGFR múltiple, reversible Fase III Vatalanib (PTK787) VEGFR-1, -2, -3, PDGFR-, c-Kit, c-Fms Phase II Motesanib (AMG 706) PDGFR, RET, KIT, VEGFR Fase II Sorafenib(BAY934006) VEGFR/PDGFR, RAF Fase III Sunitinib(SU11248) VEGFR/PDGFR, KIT, RET, FLT3 Fase III HER1 (EGFR) overexpression is commonly associated with a number of unfavourable clinical parameters in cancer patients. This is probably due to the multiple tumourigenic effects that result from HER1 activation. HER1 activation in tumour cells increases their motility and adhesion,1 thus improving their ability to migrate to new locations and invade the tissue. After invasion, angiogenic and proliferative stimuli, partly resulting from HER1 activation, help the metastases develop and grow.1 Therefore, it is probable that tumours with high HER1 expression are more likely to metastasise. Against this background, metastatic tumours often have higher HER1 expression than primary tumours.2 Many retrospective studies show that HER1 expression correlates with clinical outcome. Arguably the most interesting relationships are between HER1 expression and resistance to chemotherapy and hormone therapy.3,4 Preclinical data suggest that HER1 activation may actually drive the development of resistance in some tumours.5,6 Other studies show that the level of HER1 expression correlates with poor disease prognosis and reduced survival.1,2 This is not surprising because the effects of HER1 activation in tumour cells would be expected to make the tumour more aggressive. 1. Woodburn J. Pharmacol Ther 1999;82:241–50. 2. Salomon D, et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183–232. 3. Chen X, et al. Biochem Biophys Res Comm 2000;277:757–63. 4. Wosikowski K, et al. Biochim Biophys Acta 2000;1497:215–26. 5. Ching K, et al. Clin Chim Acta 1993;126:151–8. 6. Tørring N, et al. Anticancer Res 2000;20:91–5.

Nuevos fármacos Fármaco Ensayo Escenario Resultado MoAB EGFR Panitumumab Fase II Con QT RR 26% Matuzumab Con QT (2ª línea) Multidiana: Axitinib Solo RR 9% PI3K/AKT: enzastaurin RR 0% Pro-apoptosis: exisulind RR 19% mTOR: everolimus RR 5% FTS (ras):Lonafarnib RR 10% Cox-2: Celecoxib Fase II aleatorizado QT +ziuleton ↑ SLF R retinoide X: Bexarotene Fase III Negativo Receptor IGF-I :CP-751871 Fase II añeatorizado RR 46% vs 32% PLC/PKC: Aprinocarsen MMP: Prinomastat

At least 7 fusions variants Novel NSCLC subtype adenoca never smokers EML 4- ALK Frecuency: Adenocarcinoma: 4% At least 7 fusions variants Novel NSCLC subtype adenoca never smokers young patients EGFR and Kras WT Nature 2007

Eficacia: cohorte molecular CNMP con fusion ALK; N=38, 29 evaluables RR: 59% (17 of 29) DCR a 8 semanas: 83% (24 of 29) 5p PE Efectos adversos moderados en forma de toxicidad GI y fatiga. Efectos adversos manejables y reversibles Shaw A et al. WCLC 2009

Conclusiones Estadios precoces Estadio III Enfermedad avanzada QT adyuvante en estadio II, III. Dudas en IB NATCH: potencial valor de la QT neoadyuvante PORT: N2 Estadio III N2: variado, complicado y con algunas lagunas: no desechar tratamiento trimodal. En irresecables: QT-RT concomitante Enfermedad avanzada Se supera la barrera de los 8-10 meses (cetuximab, alimta en ADC, Bev) Nuevo reto: Identificación de pacientes para tratamiento en función de histología, marcadores moleculares… Mutaciones de EGFR: un hito en el tratamiento del CNMP Nuevos fármacos en el horizonte

El éxito es una cuestión de perseverar cuando los demás ya han renunciado Willian Feather