Lesiones Neurológicas Focales en HIV.

HIV  neurotrópico, infecta SNC en estadíos tempranos. Prevalencia de enf. Neurológica en HIV sintomáticos → 39%–70% De 390 autopsias pac con SIDA  63% de los cerebros características anormales.

Lesiones neurológicas focales en HIV Toxoplasmosis Linfoma Primario SNC. Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva. Lesiones por CMV. Criptococo. TBC. Chagas.

Lesiones neurológicas focales en HIV Toxoplasmosis Linfoma Primario SNC. Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva. Lesiones por CMV. Criptococo. TBC. Chagas.

Lesiones neurológicas focales en HIV Toxoplasmosis Linfoma Primario SNC. Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva. Lesiones por CMV. Criptococo. TBC. Chagas.

Toxoplasmosis cerebral.

Toxoplasma gondii Parásito intracelular Tradicionalmente el agente mas común en HIV + lesiones focales. Incidencia estaría dism. T. gondii como causal de lesiones focales cerebrales: 72% en 1991 19% en1996

Toxoplasma gondii El humano se puede infectar: Por comer quistes excretados en heces de gatos. Por comer carne mal cocida de cerdos - corderos, con quistes tisulares. NO HAY CONTAGIO PERSONA – PERSONA. En diferentes países distintos % de seropositividades para toxo: United States 3% - 30%, France 73%–90%.

Toxoplasma gondii En pác con SIDA encefalitis por toxo en gral. Es por reactivación de quistes latentes. Primoinfección puede provocar enfermedad aguda neurológica o dieminada. Pac hiv + toxo >80% <100 CD4 Raro si CD4 > 200.

Clínica Subaguda - Limitada a SNC headache (49%–55% ) fever (41%–47%), hemiparesis (39%–49%), psychomotor or behavioral changes (37%–38%) ataxia (30%) seizures (24%–29%), confusion ( 15%–52%), lethargy (12%–43%), cranial nerve palsies (17%–28%)

SANGRE 94-97 % pac con toxo SNC tiene serología positiva (IgG). Serología + no establece DX Serología negativa →<3%–6% pac con toxo SNC

LCR Test standard inespecíficos. Aum prot ,pleocit linfocit ,a veces hipoglucorraquia o normal AC intratecales T. gondii S 69% E alta PCR LCR S 50% E 96%–100 En gral. Se negativiza luego de iniciado tto. Antitoxo.

Lesiones Comienzan como un foco encefalítico. Evolucionan a abcesos parenquimatosos con necrosis + infamación periférica.

Imágenes TC RMI Típicamente 2 o más lesiones focales hipoI T1 –hiperI T2 con realce en anillo y edema perilesional. 27%–43% LESION UNICA Tamaño muy variable. Ubicaciones + frecuentes: parietal or frontal lobes corticomedullary junction, basal ganglia, thalamus, pituitary gland Hasta un 10 % pueden presentarse como una encefalitis difusa sin lesiones focales.

Toxoplasmosis

Toxoplasmosis

Diagnostico. Dx definitivo x biopsia. En la práctica tto empírico cuando: Lesiones múltiples con realce en anillo. Pacientes con lesión única y Serología +. Con tto: 86% mejoría clínica al día 7 95% mejoría por imágenes al día 14 No mejoría a las 2 semanas → considerar otro DX.

TTO Pre haart supervivencia promedio (aún con tto antitoxo) 10 meses. TTO de elección: pirimetamina + sulfadiazina + leucovorina 6 semanas terapia de inducción. 6 semanas terapia de mantenimiento (con dosis mas bajas). Tto exitoso >70%–85% Si no tolera sulfadiazina pirimetamina + clindamicina + leucovorina (< efectivo). Algunos casos de tto con TMP-SMX (Bactrim) TTOS en estudio Atovaquone + pirimetamina + leucovorina Atovaquone + sulfadiazina Atovaquone solo Otros.

TTO CXIDES → solamente a pac con mucho efecto de masa /edema para evitar una mejoría temporal si la lesión fuera un linfoma primario del SNC , confundiendo el resultado del tto. Empírico. ANTICONVULSIVANTES solo si convulsiones (NO profilaxis primaria)

GUIA AAN 98

Lesiones neurológicas focales en HIV Toxoplasmosis Linfoma Primario SNC. Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva. Lesiones por CMV. Criptococo. TBC. Chagas.

LINFOMA PRIMARIO SNC.

Linfoma 1ario SNC 2da causa de enf focal SNC en HIV Prevalencia estaría estable a pesar del HAART.

Linfoma 1ario SNC En SIDA avanzado →CD4 <50 c/microL En general: no Hodgkin B alto grado agresivos Poco común afección extra SNC.

Etiopatogenia. EBV y Linfoma 1ario. SNC. En pacientes con SIDA ,el genoma del Virus Epstein-Barr (EBV) se encuentra en las células de linfoma 1ario. De SNC en casi el 100% de los casos.

Etiopatogenia. EBV y Linfoma 1ario. SNC. Factores por los cuales la infección con EBV puede llevar a Linfoma en SIDA: Capacidad del EBV de transformar células B Mutaciones induciodas por el EBV en genes supresores de tumores , como el p53. Depleción de células T CD 8 específicas para el EBV por el HIV Disregulación inmune y expansión no controlada de células B en las etapas tardías del SIDA.

Clínica. SYS de presentación altered mental status (e.g., confusion, memory loss, lethargy) 48%–60% hemiparesis, dysphasia, or sensory findings, 31%–78%; seizures, 15%–41%; cranial nerve findings, 10%–18%; headache, 5%–45% + síntomas B (fiebre, sudor nocturno, pérdida de peso)

LCR F – Q LCR INESPECÍFICO: Citológico LCR: PCR LCR para EBV AUM PROT LEVE PLEOC MONON, Citológico LCR: Diagnostico en 10%–30% de linfoma no Hodgkin’s en pac HIV -. < S en pac HIV +. PCR LCR para EBV en gral se acepta S > 80% (50 -100%) E 94% - 100% Estudio standar en pac. Con les focales que refuerzan en SNC.

Imágenes Lesiones en gral. SUPRATENTORIALES Y MULTICENTRICAS , PERO 33- 50% lesiones únicas. TC o RMI: lesion (es) en gral. Son hipodensas en TC – hipoI T1 hiperI T2 pero que pueden ser isoD hiperD en TC y isoI hipoI en RMI T2 (característico) Realce con cte. Homogéneo o en anillo. Edema y efecto de masa.

Imágenes En cbro., cblo., GB, T del E. Localizaciones características: adyacentes a espacios con LCR periventricularer o meningeas Cuerpo calloso Pueden cruzar a traves del CC Diseminación subependimaria.

LPSNC

LESION ISODENSA ATRAV CC REALCE HOMOGENEO DISEMIN X VIRCHOW ROBBINS

TTO. Pre-HAART superviviencia media sin tto 1–2.5 meses Como >m es multifocal generalm no se puede resecar completamente por cirugía.

TTO. Terapia radiante En un 50%–75% de los casos, radioterapia (cranial whole-brain radiation) reduce el tamaño del tumor y mejora los síntomas , pero con una mejoría media en la supervivencia de solo 1 a 3 meses. debido a la gran Intensidad trae secuelas importantes. Actualmente protocolos que combinan quimio con Radioterapia mejor respuesta. Quimio : Metotrexate (+ leucovorina) sistémica o intratecal ,sola o acompañada. HAART ?

¿TOXO O LINFOMA? Linfoma (+ que toxoplasmosis): Lesión solitaria Periventricular Diseminación subependimaria. Realce homogéneo. PERO…La clínica, EF, lab o imágenes → NO tienen especificidad suficiente para dif LPSNC de TOXO. Agrega confusión → a veces coincide mas de un proceso.

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LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCAL PROGRESIVA (LMP)

LMP LMP → DMZ SNC (x Virus JC) Prevalencia en SIDA 0,9 – 1,8% No habría disminuido demasiado con HAART.

LMP Patogenia. Causada x Virus JC Papovavirus que contiene ADN Se adquiere de manera asintomática en la niñez o adolescencia Infecta hasta al 90 % de la población gral. Infección aguda asintomática. LMP única enfermedad a la que se lo asocia. Permanece latente en tejido linfoide y riñón y puede reactivarse durante períodos de inmunosupresión.

LMP Patogenia. Ataque a oligodendrocitos DMZ multifocal Inclusiones virales en la oligodendroglía. DMZ multifocal Manifestación tardía del SIDA (CD4 35–104 c/microL) PERO En un 7%–25% de los pac. CD4 >200 c/microL

LMP Clínica LO + CARACTERÍSTICO DÉFICIT COGNITIVO + SIGNOS DE FOCO. Inicio SUBAGUDO, progresión LENTA. SYS dependen de localización cognitive deficits, speech deficits, hemiparesis, difficulty with gait, incoordination of limbs

LMP Clínica Alteraciones visuales 30%–50% homonymous hemianopsia, quadrantanopsia, or cortical blindness.

LMP LCR F- Q LCR no DX, inespecífico PCR LCR VJC → S 80% E 95% Aum prot leve. pleocitosis mononuclear leve (<20 ce/microL) Proteína básica de mielina +. PCR LCR VJC → S 80% E 95% PCR LCR VJC - → no descarta.

LMP Imágenes TC hipoD / RMI hipoI T1 hiperI T2 En gral. Lesiones múltiples y bilaterales, pero en ocasiones lesiones únicas. Localización: en cualquier zona de SB + común en lob. frontal, parietal, occipital Pueden estar en fosa posterior. Puede afectar SG pero solamente junto a afectación de SB. NO efecto de masa ni realce con Gado (salvo restitución inmunológica)

LMP

LMP Diagnóstico. Dx definitivo biopsia… Pero se difiere la biopsia en pac con: SYS característicos Imagen compatible PCR LCR JCV +. Se asume como LMP

LMP Diagnóstico. Dx diferencial encefalitis CMV Demencia HIV >m PML se puede diferenciar de toxoplasmosis y linfoma x imág + clínica + lab.

LMP TTO. HAART TTO standard para pac. Con LMP. Mejoría de supervivencia en pac que reciben HAART. Mecanismo de acción HAART → inmunurestauración. Tasa de supervivencia a 6 meses de pac que recibieron inh de proteasa el doble de los que no recibieron.

LMP TTO. Ocasionalmente LMP aparece en pac. Que estan recibiendo HAART. Sindrome de reconstitución inmune → lesiones que realzan Pac con LMP que no mejoran neurológicamente con HAART a pesar de una buena respuesta virológica e inmunológica. RECONSTITUCION INMUNE VS. HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD.

LMP - Pronóstico. Tradicionalm pobre, sobrevida 1 – 6 meses post DX Pero aprox. 8% de los pac. Curso mas benigno, con recuperación e incluso remisión.

Lesiones neurológicas focales en HIV Toxoplasmosis Linfoma Primario SNC. Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva. Lesiones por CMV. Criptococo. TBC. Chagas.

Lesiones por Citomegalovirus (CMV).

CMV y HIV 40 – 100% de la población general → + para CMV CMV cbral. en SIDA → por reactivación (en gral. De retinitis o enfermedad gastrointestinal). En pac con: bajos CD4 (<50 c/microL) Alta CV (> 100000 copias /ml) MAC/MAI previo Subdiagnosticado: en autopsias CMV en 12%–40% de cerebros. Dificultad DX → es común que haya otra enfermedad oportunista en SNC cuando CMV es diagnosticado.

CMV SNC -Ventriculoencefalitis. -Encefalitis difusa micronodular.

Ventriculoencefalitis. CMV SNC Ventriculoencefalitis. Clínica: inicio rápidamente progresivo o subagudo fever drowsiness, disorientation, confusion, apathy focal deficits seizures, headache, cranial nerve deficits gaze-directed nystagmus. The focal signs indicative of brainstem or cerebellar involvement are present in approximately 30% of CMV encephalitis

Ventriculoencefalitis. CMV SNC Ventriculoencefalitis. LCR Aum. Prot. Pleocitosis Ventriculoencefalitis aislada → la pleocitosis es de mononucleares. Si radiculomielitis concomitante → predominancia de neutrofilos y/o HIPOglucorraquia

Ventriculoencefalitis. CMV SNC Ventriculoencefalitis. RMI Agrandamiento ventricular progresivo Realce periventricular HiperI periventricular en T2

CMV SNC Encefalitis difusa micronodular Micronódulos multifocales difusos En SG cortex, basal ganglia, brain stem, cerebellum Frecuentes en AP pero, significación clínica poco clara. Pueden presentarse con un sindrome demencial.

CMV

Diagnóstico. IgG CMV en plasma → si negativo aleja el DX (PERO NO DESCARTA) Cultivo LCR → + 10 - 25% PCR LCR CMV S >80% E >90%.

CMV pp65 antigen testing is of limited utility in the diagnosis of concomitant CMV disease in HIV-infected patients in the HAART era. J Clin Virol. 2003 Oct;28(2):203-13. The overall sensitivity, specificity, positive predictive value (PPV), and negative predictive value (NPV) were 67, 81, 16 and 98%, respectively. Using a 50-cell cutoff and including only patients with CMV symptoms and CD4<100, improved test accuracy: sensitivity, specificity, PPV, and NPV of 60, 91, 60, and 91%. CONCLUSIONS: The CMV pp65 Ag test is useful in excluding concomitant CMV disease, but has limited utility in the diagnosis of acute CMV disease. The highest test utility will be in patients with a high likelihood of CMV disease based on symptoms, and CD4 cell count.

CMV TTO CMV SNC mal pronóstico. Muerte 1–7 meses. Ganciclovir bajas conc. LCR, pobre resp. Foscarnet, mejor conc LCR. A pesar de la falta de datos se justificaría la terapia combinada. Estudio combinó foscarnet-ganciclovir en 31 pac con CMV neurológica supervivencia media 94 días, comparado con 42 días de un grupo control históricotratado con monoterapia. Mayor toxicidad. HAART a todos.

OTROS

Otras infecciones que pueden provocar les. focales en HIV Cryptococcus neoformans, * Mycobacterium tuberculosis.* Histoplasma capsulatum, * Chagas Nocardia species, Nocardia infection often presents with multiple brain abscesses. varicella-zoster virus, Aspergillus species, Listeria monocytogenes, Treponema pallidum, *are more commonly causes of meningitis, but they may present as a focal process.

Lesiones neurológicas focales en HIV Toxoplasmosis Linfoma Primario SNC. Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva. Lesiones por CMV. Criptococo. TBC. Chagas.

Criptococo neoformans < 50 CD4. En gral. Meningitis – meningoencefalitis. AGemia – AGrraquia – Cultivos sangre / LCR.

Criptococo neoformans Puede afectar el parénquima cerebral en forma de: Criptococomas, Pseudoquistes gelatinosos

Criptococo neoformans Criptococomas, (cryptococcomas, miliary nodules) lesiones parenquimatosas solidas que realzan colección de microorganismos Células inflamatorias Material mucoide “chronic granulomatous reaction composed of macrophages, lymphocytes, and foreign body giant cells.”

CRIPTOCOCOMA The contrast-enhanced CT scan demonstrates bilateral thalamic ring-enhancing lesions (curved arrow) with a surrounding rim of low attenuation demonstrating edema (open arrow). This finding is consistent with Cryptococcus infection. Compression of the third ventricle (solid arrow) is also present.

Criptococo neoformans Pseudoquistes gelatinosos Nódulos en parenquima cerebral que involucran espacios perivasculares (G Basales) extension of the meningeal infection along perivascular spaces giving rise to small cysts, termed gelatinous pseudocysts, in the Virchow-Robin spaces and adjacent brain .

Criptococo neoformans Pseudoquistes gelatinosos Robin space would be considered a dilated perivascular space of >3 mm diameter filled with bright mucoid or mucinous material and microscopically infected with the fungal organism. A gelatinous pseudocyst would be considered a “soap bubble cyst-like” parenchymal lesion secondary to confluent smaller cyst-like lesions containing the budding yeast.

Seudoquistes Gelatinosos.

Seudoquistes Gelatinosos. Gelatinous pseudocysts in the head of the caudate and putamen. No inflammation reaction and only limited gliosis in the surrounding nervous tissue Seudoquistes Gelatinosos. mucoid material within Virchow–Robin spaces.

Seudoquistes Gelatinosos. a: a large gelatinous pseudocyst in the right basal ganglia region. The lesion has internal areas of intermediate signal presumed to be secondary to the presence of mucin b: gelatinous pseudocysts in the inferior aspect of the right basal ganglia (large arrow) and in the midbrain (small arrows). c: A cystic lesion consistent with a cryptococcal gelatinous pseudocyst is present in the right dentate nuclei (large arrow). Dilated Virchow-Robin space versus small gelatinous pseudocyst is present in the contralateral dentate nuclei (small arrow).

Lesiones neurológicas focales en HIV Toxoplasmosis Linfoma Primario SNC. Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva. Lesiones por CMV. Criptococo. TBC. Chagas.

Lesiones Focales TBC en HIV Por infección primaria o por reactivación de lesión latente. Tuberculomas Abscesos cbrales tuberculosos Independiente de CD4 Pero si CD4 < 200 más enfermedad extrapulmonar o diseminada.

Lesiones Focales TBC en HIV Tuberculomas Granulomas ->centro con necrosis caseosa, cápsula. Unicos o múltiples. Edema perilesional. Evidencia de TBC en otros niveles o TBC previa en < del 50% de los casos. TC o RMI no patognomónicas , puede haber calcific central (signo de la diana), captación de cte nodular, en anillo o mixta. Cuadro clínico subagudo o crónico (SEM – MESES).

Lesiones Focales TBC en HIV Abscesos cbrales tuberculosos (+ frec en HIV) Se originan al licuarse el caseum de un tuberculoma. Efecto de masa y edema. Pared no granulomatosa, similar absceso piógeno. Presentación aguda: fiebre, cefalea, foco. >m supratentorial. Patrón no específico por imágenes: similar a absceso piógeno, toxoplasmosis, linfoma 1ario de cbro.

DX Lesiones Focales TBC en HIV LCR : pleocitosis linfocítica hipoglucorraquia aum prot aum ADA (< 9 U/L excluiría dx?) PCR LCR TBC S muy variable (micheli :no útil) BAAR LCR 1 muestra 37%+ 4 muestras seriadas 87%+ Cultivos Anergia cutánea frecuente

Multiple tuberculous abscesses.

Lesiones neurológicas focales en HIV Toxoplasmosis Linfoma Primario SNC. Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva. Lesiones por CMV. Criptococo. TBC. Chagas.

CHAGAS

CHAGAS - LESIONES FOCALES SNC Generalidades. Causada x Trypanosoma cruzi Infección aguda → parasitemia a niveles altos. ↓ Meses Infección crónica → parasitemia intermitente a niveles bajos.

CHAGAS - LESIONES FOCALES SNC Generalidades. Reactivación Chagas en SIDA (<200 CD4) meningoencefalitis difusa , multifocal, severa chagomas Clínica Síntomas focales inicio subagudo.

DX DIF. CON TOXO principalmente CHAGAS - LESIONES FOCALES SNC Imágenes. No patrones típicos x imágenes. Lesiones únicas o múltiples. Suprat o Infratentoriales. Necrosis – hemorragia – edema. Realce con Gadolinio. DX DIF. CON TOXO principalmente

CHAGAS

CHAGAS - LESIONES FOCALES SNC DX DX definitivo → por biopsia cerebral o identificación del parásito o sus productos en tejido o sangre. Estudios con PCR → promisorios. Tests Directos en Sangre → útiles en la reactivación. Tests Directos en LCR. Centrifugado previo aumenta S (en sangre y LCR). Tests indirectos (xenodiagnóstico – hemocultivos) > S pero tardan 2-8 semanas en hacerse +

CHAGAS - LESIONES FOCALES SNC DX Serología IgG en crónicos Para decir que es + se requieren 2 técnicas distintas +. ( indirect hemagglutination, direct agglutination, complement fixation, indirect immunofluorescence, and ELISA) Serología – no descarta. 1ro. Serología. 2do. Métodos directos (sangre – LCR - biopsia). Si gota gruesa + → PL Confirma DX PL tripomastigote en LCR O Biopsia.

CHAGAS - LESIONES FOCALES SNC TTO. 1ra. Línea Benznidazol, 5–8 mg/kg/día x 30 – 60 días. EA peripheral neuropathy, rash, and granulocytopenia. 2da. Línea Nifurtimox, 10 mg/kg/día EA anorexia, nausea, vomiting, abdominal pain and weight loss, restlessness, seizures, and peripheral neuropathy. DATOS LIMITADOS SOBRE EFICACIA EN HIV + CHAGAS Asociar inicio HAART. Mal pronóstico en gral aunque pueden resp al tto.

Lesiones neurológicas focales en HIV Toxoplasmosis Linfoma Primario SNC. Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva. Lesiones por CMV. Criptococo. TBC. Chagas.

GUIA AAN 98

BIOPSIA CEREBRAL SIGUE SIENDO EL GOLD STANDARD PARA HIV + LESIONES FOCALES. TECNICA + COMÚN BIOPSIA ESTEREOTÁXICA GUIADA X TC O RMI. DX DEFINITIVO EN > 90 % DE LOS CASOS. 18 % DE LAS BIOPSIAS →DX DE LESIÓN DISTINTA DE TOXO LINF. 1ARIO O LMP . 6 % DE LAS BIOPSIAS → MAS DE 1 DIAGNÓSTICO DE LA MUESTRA DE UNA SOLA LESIÓN.

FIN