ANTIBIÓTICOS Quinolonas, Aminoglucósicos Cotrimoxazol Dr. Ariel G. Perelsztein Infectología HIBA Farmacología UBA Farmacología HIBA Farmacología IUCS Barceló FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

NOCIONES SOBRE QUINOLONAS FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

Quinolonas (generaciones) La clasificación en generaciones se basa sólo en las propiedades químicas de estas drogas Nuevas: levo, trova, grepa. BG+, BGN-respi, atípicos Levofloxacina FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA Fluoroquinolonas 1ª generación 2ª generación 3ª generación Acido nalidíxico Norfloxacina Grepafloxacina Acido Oxolínico Ciprofloxacina Gatifloxacina Pefloxacina Levofloxacina Enoxacina Ofloxacina > Act. antianaeróbica Fleroxacina Trovafloxacina Lomefloxacina Sparfloxacina > Act. frente a cocos + Clinafloxacina Moxifloxacina FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

Características farmacológicas de las nuevas fluoroquinolonas Bactericidas Espectro: Similar o levemente inferior frente a Bac. negativos Mayor actividad frente a cocos gram positivos Mayor actividad frente a bacterias anaerobias Igual actividad frente a otros agentes Farmacocinética favorable; Monodosis diaria Adecuado perfil de seguridad Resistencia Mutación de sitio blanco Alteración de porinas Bombas de eflujo Eficacia similar a comparadores Mayor costo Mecanismo de acción: Inhibición de ADN Girasa FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA Mecanismo de Acción Inhiben a la Topoisomerasa II (DNA girasa) vs. BGN Inhiben a la Topoisomerasa IV  vs. BG+ FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

Blancos primarios de acción de las Fluoroquinolonas ADN girasa Topoisomerasa IV E B E C A C ADN girasa (Topoisomerasa II) •E. coli •P. aeruginosa •H. pylori •S. pneumoniae Topoisomerasa IV • S. aureus • Enterococcus spp. • S. pneumoniae (drug-specific) The primary quinolone target varies according to the bacterial species. DNA gyrase is considered the primary target for quinolones in Escherichia coli, based on studies in which quinolone resistance resulted from a mutation in either gyrA or gyrB.1 DNA gyrase also appears to be the primary quinolone target in other gram-negative species such as Helicobacter pylori and Pseudomonas aeruginosa. Based on studies with Staphylococcus aureus, topoisomerase IV had been considered the primary quinolone target in gram-positive bacteria. However, recent studies with Streptococcus pneumoniae indicate that for this organism, the primary target may be specific to each quinolone.2-4 References: 1. Hooper DC. Clin Infect Dis 1998;27(Suppl 1):S54-63. 2. Varon E et al. Antimicrob Agents Chemother 1999:43(2):302-6. 3. George JT et al. 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1997;Abstract #C-90. 4. Fukuda H et al. Antimicrob Agents Chemother 1999;43(2):410-2. FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA Courtesy of K Drlica, PhD (adapted).

Propiedades Farmacológicas Farmacocinética favorable (excelentes V.O) Los cationes alteran su absorción Los alimentos la retrasan Buen Vd (riñón, pulmón, próstata, tracto genital, hueso) Efecto posantibiótico Eliminación: Renal (Levo - Oflo); Hepática (Grepa - Trova), ojo IR en cipro y sparflo. FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA Interacciones Cationes multivalentes: deben administrarse 2hs antes de dichos cationes. FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA Indicaciones Pacientes con IVU complicada por P. Aeruginosa Pacientes con FQ con IVA por agente sensible Pacientes con infecciones serias que pueden recibir tratamiento V.O. Pacientes Nø febril (*) Pacientes con TBK multiresistente FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA Efectos Adversos Intolerancia GI: 5% Reacciones de HS: 2% Fototoxicidad: quinolonas con Cl- o Fl- en posición 8 Trova: Mareos (11%), cefaleas (5%). Aumento de transaminasas (uso x>28d), hepatitis fulminante fatal (14/2500000) Toxicidad del cartílago FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA Contraindicaciones Embarazadas Mujeres que amamantan Chicos (evaluar costo/beneficio) Trovafloxacina: sólo para pacientes internados con infecciones que amenazan la vida. FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

Nuevas fluoroquinolonas - Farmacocinética Cipro Flero Levo Grepa Gemi Gati Spar Trova Dosis (mg) 500 400 500 400 320 400 400 200 Pico (g/ml) 2 5.5 5.7 1.63 1.4 3.8 1.4 3.1 Biodisp (%) 65-85 100 100 100 96 88 Unión (%) 40 23 30 70 20 70 V ½ (hs) 3-5 9-13 7 8 8 8 16-20 9.9 FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

Nuevas quinolonas - Efectos Adversos Flero Levo Spar Grepa Gemi Trova Gati n pacientes 4234 5388 681 >6000 Mareos 2 3 12 2 Náuseas 8 4.9 4.3 11 7 7 4 Cefaleas 2 4.1 4 15 5 2 Vómitos 2 2.9 1 2 2 Diarrea 0.9 4.5 12 3 2 Vaginitis 1.1 2 Rash 1 3-10 Fototox. Poten. 7.4 1 Poten. > Transam 4.1 1 Insomnio 4 2 1 Otros QT QT Gusto 9 Ins Hg FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

Nuevas quinolonas - Nuevos Efectos Adversos? Grepa: Retirada del mercado Gemi: No desarrollada Trova: Restricción de Indicaciones FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

Tratamiento de NAC Rol de nuevas flouroquinolonas El CDC recomienda reservar el uso de fluoroquinolonas para el tratamiento de infecciones respiratorias: Fallo terapéutico con otras drogas. Alergia a otros antibióticos. Infección documentada por S. pneumoniae con altos niveles de resistencia a la penicilina (4 µg/ml). FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA Heffelfinger Jd et al. Arch Intern Med 2000;160:1399-1408.

Resistencia a Quinolonas Mutaciones de genes para Topoisomerasas Reducción de la penetración Bombas de Eflujo (B-Lact – Tetraciclina asociadas) FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

Resistencia a Quinolonas Presión selectiva  UCI / UCI especializadas SA y PA: con pocas mutaciones de genes SAMR: Emergencia rápida de resistencia a quinolonas nuevas E. Coli: Emergencia más lenta (vista en lugares que las tienen Q para Neutropenia) Spn: se necesitan múltiples mutaciones Resistencias intratratamiento FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

Resistencia de Streptococcus pneumoniae a fluoroquinolonas Prevalencia de resistencia del S. pneumoniae del PROTEKT US, sobre 10103 cepas del invierno 2000-2001, productoras de infecciones respiratorias, en pacientes ambulatorios, en 44 estados, 154 ciudades. CIM 90 a FQ: 1 µg/ml. Rango 0.12 a 16 Resistencia a levofloxacina (8 µg/ml): 81 (0.8%) Resistencia intermedia 8 (0.08%) FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA Ferraro MJ et al Abstract C2-650

Resistencia de Streptococcus pneumoniae a fluoroquinolonas Resistencia global a levofloxacina (8 µg/ml): 81 (0.8%) Estados: Massachusetts 4.8%, Colorado 4.6% Ciudades: Salem, MA 21.8%. Stanford 11.8% FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA Ferraro MJ et al Abstract C2-650

FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA TMS FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

TRIMETOPRIMA – SULFAMETOXAZOL (TMS) Bloqueo secuencial de la síntesis microbiana de ácido fólico Activo contra Gérmenes comunes “respiratorios” y “urinarios” Gérmenes gastrointestinales Gérmenes en HIC: PCP, Toxoplasma Nocardia Peritonitis FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

TMS: Mecanismo de acción SMX: Como todas las sulfas es un análogo del PABA. Compitiéndo con este para la síntesis de Ac. Dihidrofólico (DHP-S) TMT: Inhibe competitivamente la DHF-R, inhibiendo la conversión de Ac Dihidrofólico a ácido Tetrahidrofólico El Ácido Tetrahidrofólico es cofactor en la síntesis de purinas FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA TMS y DNA en ser humano La DHF-R bactarinana es inhibida 50.000 a 60.000 veces más que la del mamífero El humano consigue folato exógeno No tóxica para la síntesis de DNA del humano FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA TMS: Farmacología TMT y SMX cinética similar A. Buena luego de VO (VO = EV) D: SMX 70% a prots. T1/2: 8 a 10hs y 10hs (respectivamente) Si empeora la función renal T1/2 Buena entrada a LCR M y E: SMX se acetila y glucuroniza. 85% en orina, libre el 30% el resto como MTB. TMT no MTB sino que se secreta en orina sin cambios FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA TMS Formas: Comprimidos simple fuerza (SS): TMS=80 / 400mg Comprimidos doble fuerza (DS): TMS=160/ 800mg Suspensión oral: TMS 40/200 cada 5ml Se mantiene siempre la concentración: TMS 1/20 FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA TMS Efectos adversos Trastornos gastrointestinales Reacciones de hipersensitividad: fiebre, rash (3 a 5%) Mayor riesgo HIV N-acetiltransferasa lenta Hiperkalemia: efecto de la TMT en TCD Fatales y ratos: SSJ, necrolisis epidermoide tóxica, anemia aplásica, agranulocitosis, necrosis hepática No en embarazada: No se puede excluir el riesgo en fetos CI: Embarazo/amamantamiento (kernícterus, G6PDH), HS a las sulfas, deficiencia de folatos o G6PDH Interacciones: DFH, warfarina, HGO FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA NITROFURANTOÍNA FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA Nitrofurantoína Nitrofurano, prodroga, cuyos MTB son productos intermedios que lesionan DNA Activa contra E. Coli y enterococos Resitencia en: Proteus, Pseudomonas, algunas Klebsiella y Enterobacter Bacteriostático Orina ácida aumenta su actividad FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA Nitrofurantoína Se absorbe rápida y completa Se elimina rápido No se alcanzan concentraciones plasmáticas terapéuticas T1/2: 0.3 a 1 hora 40% se excreta libre Excreción = ClCr IR= disminuye eficacia y aumenta toxicidad Tiñe la orina FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

Nitrofurantoína Efectos adversos TGI HS: escalofríos, fiebre, leucopenia, AH, ictericia, deño hepatocelular Neumonía aguda y/0 fibrosis pulmonar: ojo ancianos FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA AMINOGLUCÓSIDOS FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA Gentamicina: La mas barata Estreptomicina: Dejándose de usar Amikacina: la de más “amplio espectro” Tobramicina Neomicina FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA Aminoazúcares unidos a hexosa Bactericida rápido. Espectro: Bacilos Gram Negativos aerobios. BK Disminuye su acción en medio ácido y en entorno anaerobio Inhiben la síntesis de proteínas: subunidad ribosómica 30S altera el inicio e induce lectura erronea Drogas concentración dependiente Efecto postantibiótico FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA CINETICA A: Malísima en TGI. Muy polares. Rápido si IM. No se administra por VO!!!! D: Excluidos de las células. Mucha unión a albúmina (Único aminoglucósido). Sólo se detecta alta concentración en riñón, endo y perilinfa. E: Filtración glomerular. De la mano del VFG. La vida media en IR puede aumentar 10 veces FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA Resistencia Rara la resistencia natural: 2 a 3% Depende del tiempo 3 mecanismos Enzimas inactivadoras Disminución de la penetración Disminución de la afinidad por ribosoma FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA Efectos adversos Ototoxicidad: Concentración dependiente(20%) Nefrotoxicidad: Tiempo dependiente (8 a 26%) Bloqueo neuromuscular Disfunción del nervio óptico FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

Posología + + 1 SOLA VEZ POR DÍA 1 vez por día Actividad concentración dependiente + 3 vecees por día Efecto postantibiótico + Mayor período con concentración subumbral 1 SOLA VEZ POR DÍA Concentración microg/ml Tiempo (hs) Umbral de toxicidad FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA Excepciones Endocarditis por enterococo Embarazadas Niños Insuficiencia renal Neutropenia Pseudomona no urinaria FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA METRONIDAZOL FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA METRONIDAZOL ESPECTRO Giardia lamblia Amebas Trichomona Anaerobios: cocos anaerobios y bacilos gramnegativos anaerobios. Las bacterias grampositivos anaerobios, anaerobias facultativas y aerobias son resistentes. FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

Metronidazol: Mecanismo de acción Profármaco: necesita activarse dentro de los microorganismos. Una vez dentro, su grupo “nitro” capta electrones. Al reducirse se producen productos intermedios lábiles (PIL) Los PIL destruyen microorganismos quizá reaccionando con macromoléculas tipo DNA o quizá proteínas. FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

Metronidazol: Cinética A: Buena y rápida. Con concentraciones de 8μg/ml D: Vida media de 6 a 8 horas. Con cinética lineal entre dosis de 200 a 2000mg/d. El Vd es el del ACT. Penetra bien líquidos. M: órgano principal del metabolismo, responsable del 50% de la eliminación. 2 MTB con actividad antitricomonas. E: El fármaco originas y muchos MTB excretados por orina FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

Metronidazol: Efectos adversos Raramente implican suspender el fármaco. Comunes: Cefalea, náusea, xerostomía, gusto metálico. Trastornos abdominales. Otros: lengua saburral, glositis, estomatitis, moniliasis. Efectos neurotóxicos: mareos, vértigos, encefalopatía, convulsiones, ataxia. Parestesias. Efecto Disulfiram: (cefalea, rubor, TGI vómito) FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA TETRACICLINAS FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA TETRACICLINAS Minocilina y Doxiciclina son los más usados. Gram+ (raramente indicados): Staph (65% S), SBHGB (50% S) Gram –: Existe mucha resistencia. Son sensibles: Hib, Brucella, Haemophilus Ducreyi, Vibrio Cholerae. Legionella, Campylobacter Jejuni, Helicobacter Pyloru, Yersinia Pestis, Frenciscella Intracelulares: Mycoplasma Pneumoniae, Chlamydia, Ureaplasma Otros: Ricketssia, espiroquetas. FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

Tetraciclinas: Mecanismo de acción Inhiben la síntesis de proteínas al ligarse al ribosoma 30S. FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

Tetraciclinas: Cinética (Doxi y Mino) A: Excelente. Se lleva a cabo en estómago, yeyuno y duodeno. Mejor en ayunas. Los productos lácteos disminuyen la A de la mayoría, no con Doxi y minociclina. D: Amplia. Tejidos, orina, líquido prostático. CRE de hígado, bazo y MO. Dentina y esmalte de dientes que no brotan. No pasan a LCR, sí a leche y a la placenta. Mino se retiene en tejidos grasos. E: la mayoría en Riñón. La Mino se metaboliza extensamente en hígado. Y la doxiciclina no se acumula en IR. FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

Tetraciclinas: Efectos Adversos TGI: disminuyen si se da con alimentos. Fotosensibilidad: Doxiciclina, Demeclociclina. 1 a 2% de los pacientes. Toxicidad renal: La doxiciclina menos. Diabetes insípida nefrogénica (Demeclociclina en SIADH). Toxicidad en TCP (Símil Fanconi) si se ingieren Tetraciclinas caducas. Efectos en dienrtes: cuidado embarazadas y niños menores de 8 años. Alteraciones del crecimiento fetal Tromboflebitis si se administra IV Pseudotumor Cerebrii Toxicidad vestibular: mareos, ataxia, náusea y vómino (mino) Hipersensibilidad FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA SIRS Es una misma respuesta a una amplia variedad agresiones. Esta respuesta se manifiesta por dos o más de las siguientes respuestas: Temperatura: >38ºC ó <36ºC Frecuencia cardíaca: >90 latidos por minuto Frecuencia respiratoria: >20 por minuto ó Paco2<32 mmHg Glóbulos blancos: >12.000 c/mm3 , <4.000 c/mm3 ó >10% de formas inmaduras. FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA SEPSIS Es la SIRS en respuesta a la infección. Manteniéndose los mismos criterios que para el SIRS FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA SEPSIS SEVERA Sépsis asociada con: a)Anormalidades de la perfusión: 1)Acidosis láctica 2)Oliguria 3)Alteraciones agudas de la conciencia b)Disfunción orgánica: 1)Pulmones: Caída de po2, SDRA 2)Riñón: Insuficiencia renal aguda 3)Hígado: Ictericia, aumento de la bilirrubina y/o FAL 4)Piel: Petequias, púrpuras, eritema 5)Corazón: Aumento del índice cardíaco inicialmente 6)SNC: Síndrome confusional. FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA SHOCK SEPTICO Sépsis asociada a hipotensión, que no se puede revertir, a pesar de la adecuada restitución de fluidos, concomitantemente con las alteraciones de la perfusión antes citadas y posterior desarrollo del síndrome de falla multiorgánica (SFMO). Los pacientes que reciben inotrópicos o vasopresores pueden, sin embargo, no presentarse hipotensos. FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA