Tratamiento de la Artritis Reumatoide Farmacología Clínica Tratamiento de la Artritis Reumatoide Avendaño Herrero, Javier Gutierrez Landaluce, Carlos Laloumet Martín, Ignacio Martín-Delgado Sellers, Óscar

CLÍNICA Tipicamente respeta las articulaciones toracolubares y las IFDs Deformaciones: desviación en ráfaga de los dedos, cuello de cisne, dedo en martillo, etc. Articulación % MCFs 87 Muñecas 82 Rodillas 56 Tobillos 53 IPFs 63 MTFs 48 Hombros 47 Codos 21

CLÍNICA

CURSO Y PRONÓSTICO Peor pronóstico: valores elevados de FR, VSG y PCR, erosión Rx, NR, más de 20 art, y determinados HLA Mayor mortalidad: infección, hemorragia GI y efectos secundarios de los fármacos Type 1 = Self-limited—5% to 20% Type 2 = Minimally progressive—5% to 20% Type 3 = Progressive—60% to 90%

DIAGNÓSTICO Criterios diagnósticos (4 de los 7): Rigidez matutina >1h Artritis de 3 ó más áreas articulares Artritis de las articulaciones de la mano Artritis simétrica Nódulos reumatoides FR sérico Alteraciones Rx típicas: afectación articular simétrica, osteopenia yuxtaarticular, perdida de cartílago y erosiones óseas subcondrales

CRITERIOS DE RESPUESTA AL TTO Criterios ACR Rigidez matutina ausente o no mayor de 15 minutos Ausencia de cansancio Ausencia de dolor articular Ausencia de dolor articular a la exploración Ausencia de tumefacción sinovial o tenosinovitis VSG normal La presencia de 5 criterios durante al menos 2 meses se considera remisión completa de la enfermedad

CRITERIOS DE RESPUESTA AL TTO (2) Criterios de respuesta ACR Mejoría igual o superior al 20% (ACR 20) en el recuento de articulaciones dolorosas e inflamadas y en al menos 3 de los siguientes: PCR, VSG, escala visual analógica (EVA) de la actividad por el médico, EVA de la actividad por el paciente, EVA del dolor y test de capacidad física ACR 50 ó ACR 70 elevan el requisito anterior al 50% ó al 70%

GLUCOCORTICOIDES Dosis bajas (aprox 7,5 mg/d) ayudan de forma eficaz al control de los síntomas. Además parecen retrasar la progresión de las erosiones óseas. Dosis altas se pueden usar para casos severos 4

GLUCOCORTICOIDES Objetivo: comparar a corto plazo bajas dosis de prednisolona con placebo y otros AINE´s. Diseño: de 28 ensayos encontrados nos quedamos con 10. Criterios de exclusion: Uso de dosis altas Combinar ttos. Métodos casi randomizados. Principales variables medidas: Sensibilidad articular Dolor Fuerza de prensión

GLUCOCORTICOIDES Resultados: Prednisolona tiene mayor efecto que el placebo en todos los parámetros medidos. Prednisolona tiene mayor efecto que los AINE´s para mejorar la sensibilidad articular y el dolor pero no se encontro diferencia significativa en cuanto a la fuerza de prensión. Conclusión: Prednisolona puede usarse de forma intermitente en pacientes con AR, sobre todo si ésta no puede controlarse con otros medios.

FAMEs: EFECTOS ADVERSOS FAMEs tienen un lado oscuro Los frecuentes y a veces graves efectos adversos hacen necesario un estrecho control en los pacientes que reciben tratamiento 52

SALES DE ORO

CICLOFOSFAMIDA

PENICILAMINA

PENICILAMINA

FAMEs CLÁSICOS Estudios sobre la eficacia de AZA en el tratamiento de AR

FAMEs CLÁSICOS Comparación de AZA con otros FAMEs

La eficacia es similar a otros FAMEs, incluyendo cloroquina, oro y ciclosporina, pero menos que MTX

Artritis Reumatoide Eficacia y seguridad del Metotrexato El MTX es un antagonista del Ácido Fólico

Artritis Reumatoide Eficacia y seguridad del Metotrexato Uniéndose a Dihidrofolato Reductasa inhibe síntesis de nucleótidos de Purina y Timidilato

Artritis Reumatoide Eficacia y seguridad del Metotrexato Utilizado profusamente en tratamiento de enfermedades neoplásicas También en Psoriasis y Artritis Psoriásica

Artritis Reumatoide Eficacia y seguridad del Metotrexato Objetivo del meta-análisis: Evaluar eficacia y toxicidad a corto plazo del MTX para el tratamiento de la AR, realizando revisión sistemática de Estudios Controlados Aleatorizados (ECAs) y Estudios Clínicos Controlados (ECCs) que compararan MTX y placebo Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea B, Wells G, Tugwell P. Metotrexato para el tratamiento de la Artritis Reumatoidea

Artritis Reumatoide Eficacia y seguridad del Metotrexato Tipos de estudios utilizados: ECAs y ECCs con duración mínima de 12 semanas Tipos de participantes: Pacientes con diagnóstico de AR grave

Artritis Reumatoide Eficacia y seguridad del Metotrexato Tipos de intervención: Grupo de intervención: MTX (oral/parenteral), 7.5-25 mg/semana Grupo control: Placebo (± GC) Duración tratamiento en fase doble-ciego: Entre 12-18 semanas

Artritis Reumatoide Eficacia y seguridad del Metotrexato Tipos de medidas de resultado: Eficacia: todas las medidas de OMERACT (Outcome Measures for Rheumatoid Arthritis Clinical Trials): Número articulaciones dolorosas Número articulaciones tumefactas Dolor Evaluación global del médico

Artritis Reumatoide Eficacia y seguridad del Metotrexato Evaluación global paciente Capacidad funcional Reactantes fase aguda Daño radiológico Retiros y Abandonos: Número total Por falta de eficacia Por reacciones adversas Por reacciones adversas órgano-específicas

Artritis Reumatoide Eficacia y seguridad del Metotrexato Resultados: Análisis por método de agregación de Eficacia del MTX: La mayoría de las medidas de eficacia consideradas, alcanzaron significación estadística de <0.05, favoreciendo al MTX sobre el placebo

Artritis Reumatoide Eficacia y seguridad del Metotrexato Se observó heterogeneidad estadísticamente significativa entre los estudios para todas las medidas de resultado con excepción de los conteos articulares. Al utilizar el modelo de efecto aleatorio, el efecto beneficioso del MTX continuó siendo estadísticamente significativo, aunque con intervalos de confianza más amplios

Artritis Reumatoide Eficacia y seguridad del Metotrexato Análisis por el método de agregación de los Retiros y Abandonos: No diferencias en número total de retiros y abandonos [OR= 0.95 (IC del 95% 0.58, 1.58)] Pacientes con MTX mayor probabilidad de discontinuar tratamiento por efectos adversos (22% MTX vs. 7% Placebo) Menor probabilidad de discontinuar por falta de respuesta [OR= 0.22 (IC del 95% 0.09, 0.52)]

Artritis Reumatoide Eficacia y seguridad del Metotrexato Discusión: Diferencias sustanciales favoreciendo al MTX sobre el placebo, en todas las medidas de actividad de enfermedad, excepto en VSG Causa más común de discontinuación del MTX: el aumento de enzimas hepáticas (en 15% de los pacientes)

Artritis Reumatoide Eficacia y seguridad del Metotrexato Efectividad y seguridad a largo plazo MTX no establecida actualmente Efecto beneficioso sustancial, clínica y estadísticamente significativo en el tratamiento a corto plazo de pacientes con AR En los estudios cruzados se observó reaparición de la actividad inflamatoria al suspender el MTX

Artritis Reumatoide Eficacia y seguridad del Metotrexato Recomendaciones sobre seguridad del MTX: Debido a potencial hepatotoxicidad: controlar enzimas hepáticas Citrato potásico y otros citratos para acidificar orina y prevenir cálculos renales, pueden reducir niveles plasmáticos y eficacia del MTX La toxicidad gástrica se puede evitar mediante ácido folínico (1-5 mg/semana). Reduce sintomatología y colabora en mantenimiento de función hematopoyética

Artritis Reumatoide Eficacia y seguridad del Metotrexato Efectos adversos del MTX: A altas dosis (antineoplásico) suele afectar más al tubo digestivo y al sistema hematopoyético A bajas dosis (AR), mayor afectación pulmonar (fibrosis, neumonías micóticas), hepática (fibrosis portal, cirrosis) y renal Alarcon GS, Kremer JM, Macaluso M et al. Risk factors for methotrexate-induced lung injury in patients with rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 1997;127:356—64 Cash JM, Klippel JH. Second-line therapy for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1994;330:1369—75 O'Dell JR, Haire CE, Erikson N et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med 1996;334:1287—91

TRATAMIENTO COMBINADO La terapia combinada se usa cuando los fármacos en monoterapia no consiguen el objetivo terapéutico.

TRATAMIENTO COMBINADO Tratamiento AR con MTX+HCQ, MTX+SSZ y MTX+HCQ+SSZ: resultados de un ensayo de 2 años, randomizados y doble ciego. OBJETIVO: comparar la eficacia de las 3 terapias. MÉTODO: 171 pacientes, recibieron uno de los 3 tratamientos, durante 2 años en un ensayo doble ciego.

TRATAMIENTO COMBINADO Criterios de inclusión: - 19- 80 años. - Cumplir criterios diagnósticos de AR según ACR - Duración de la enf. superior a 6 meses. -Enf. activa con criterios clásicos de diagnóstico

TRATAMIENTO COMBINADO Criterios de evaluación: ACR 20: Consiste en una mejoria de al menos el 20% en: - Recuento de articulaciones dolorosas e inflamadas, y al menos 3 de los siguientes: PCR EVA de la actividad por el médico EVA de la actividad por el paciente EVA del dolor Test de capacidad Los pacientes debían alcanzar el ACR 20 al año y mantenerlo durante todo el siguiente año.

MTX + SSZ + HCQ > MTX + HCQ > MTX + SSZ TERAPIAS COMBINADAS O´Dell JR et al. Treatment of RA with MTX and HCQ, MTX and SSZ or a combination of the three medications.Arthritis & Rheumatism 2002; 46:1164-1170. MTX + SSZ + HCQ > MTX + HCQ > MTX + SSZ En la progresión radiológica, la triple terapia es significativamente superior a la doble y la monoterapia, pero no hay diferencia significativa entre estas últimas.

TERAPIA BIOLÓGICA ETANERCEPT INFLIXIMAB ADALIMUMAB LEFLUNOMIDA SULFASALAZINA ANAKINRA

ANTI-TNF Antagonistas del TNF: primera opción de terapias biológicas en la AR refractaria. Principios sobre su uso: No ha sido demostrada superioridad de uno sobre otro Pacientes que no responden a uno pueden hacerlo a otro Son más eficaces si se asocian a MTX Infliximab se administra por vía intravenosa en asociación con MTX Etanercept y Adalimumab por vía subcutánea

INFLIXIMAB: EFICACIA Ac anti TNF quimérico (75% humano/25% ratón) Se comparó la eficacia del infliximab frente a MTX durante 54 semanas. N=1049 P<0.001 3 grupos MTX 3mg/Kg Infliximab MTX 6mg/Kg Infliximab MTX-Placebo

INFLIXIMAB: EFICACIA

INFLIXIMAB: EFICACIA

INFLIXIMAB: SEGURIDAD Infecciones: principalmente de la vía aerea superior: 26% frente a 11% placebo 1 paciente falleció de TBC miliar y otro de coccidiomicosis diseminada. Cefaleas 23%-17,5% grupo control. Reacciones lugar inyección: 17%- 13% grupo control

ETANERCEPT: EFICACIA ETANERCEPT: dímero proteico que se liga al TNF impidiendo la unión a su receptor. 25mg S.C. 2 veces/semana: respuesta 6 meses: 64% ACR20 NNT:2 39% ACR50 NNT:3 15% ACR70 NNT:7

ETANERCEPT: SEGURIDAD Reacciones lugar inyección: 37% leves-mod Infecciones: vía aérea sup 12% (no significativo respecto a placebo) postcomercialización: Reactivaciones de tuberculosis, pielonefritis, osteomielitis, bronquitis, sepsis. Más frecuentes con enfermedades debilitantes. Hemopatías malignas: seguimiento de 3389 pacientes durante 28 meses: 6 linfomas

ETANERCEPT: SEGURIDAD Autoinmunidad: 6% Ac vs Etanercept (ninguno inactivante) AutoAc 11%- placebo 5% Otros: Cefaleas 17%- placebo 13%; Náuseas 9%-10% Dolor abdominal 5%-3%; Desórdenes pulmonares 5%-1%

ADALIMUMAB: EFICACIA Adalimumab: Ac anti TNF 100% humano N=284. 12 semanas. 1 inyección s.c. semanal de 20, 40, 80mg. ACR 20: Adalimumab 50,7%- 57,1%- 54,2% Placebo 10% p<0,001 ACR 50: 23,9%- 27,1%- 19,4% 1,4% placebo p<0,001 ACR 70: 11,3%- 10%- 8,3% 0% placebo p<0,05 La eficacia del adalimumab es similar a dosis de 40-80 mg

SEGURIDAD Principales efectos adversos: Reacciones en el lugar de inyección: 22,9% frente a 20,5% grupo control Riesgo de TBC: 0,04 paciente-año; 0,02 en controles Infecciones: principalmente vías resp. altas: 19,8%- 15,1% Retiradas por los efectos secundarios: 10%- 6,5% controles

LEFLUNOMIDA Inhibe la enzima dihidroorotato-deshidrogenasa impidiendo la síntesis de pirimidina. Indicado en pacientes con AR que no responden al MTX o que presentan toxicidad a éste. Puede utilizarse como primera elección.

LEFLUNOMIDA-SULFASALACINA Ensayo doble ciego randomizado multicéntrico y multinacional controlado con placebo N=358 Seguimiento durante 2 años Leflunomida: 20mg/día Sulfasalcina: 2g/día Se evaluó eficacia y seguridad a los 6, 12 y 24 meses Análisis estadístico con un intervalo de seguridad del 95%

EFICACIA Cambios medios en sensibilidad y erosiones articulares con leflunomida, sulfasalazina y placebo en 6,12,24 meses

Cambios medios en la valoración global por médico y paciente. EFICACIA Cambios medios en la valoración global por médico y paciente.

Tasas de respuesta según ACR20%, 50%, y 70% EFICACIA Tasas de respuesta según ACR20%, 50%, y 70%

SEGURIDAD Diarrea: leflunomida 17%, sulfasalazina 9% Durante los primeros 6 meses: Diarrea: leflunomida 17%, sulfasalazina 9% Náuseas: lef. 10%, sulf. 17% Alopecia: lef. 8%, sulf. 5% Aumento transitorio transaminasas: 3 y 5 pacientes. Agranulocitosis reversible: 2 pacientes sulf. No efectos adversos inesperados o toxicidad tardía en el tto a largo plazo con leflunomida. Toxicidad mucho menor durante el 2º año. Los efectos de la sulfasalazina son comparables.

ANAKINRA Antagonista de IL 1 Indicaciones: Pacientes refractarios al tratamiento con antagonistas del TNF Contraindicación al tratamiento con aTNF Pacientes con Insuficiencia Cardiaca Congestiva y Enfermedades Desmielinizantes

EFICACIA Dosis<1mg/kg s.c. diario en monoterapia o en asociación con MTX N=1450; 150 mg/dia 44 semanas: ACR 20 42% frente 9,5% placebo ACR 50 24%- 1% placebo ACR 70 10%- 0%

Enfermos de artritis reumatoide con efectos adversos SEGURIDAD Enfermos de artritis reumatoide con efectos adversos   Placebo Anakinra Signo o síntoma (N = 534) (N = 1366) Reacción en el punto de inyección 28% 71% Infección 35% 40% Infección urinaria 13% Sinusitis 4% 6% Síntomas gripales 5% Otros 23% 26% Cefaleas 9% 12% Nausea 8% Diarrea 7% Dolor abdominal.

FAMEs: Efectos adversos Farm Hem Hig Pulm Renal Infec Canc Otros HCQ + - - - - - Ojos SSZ + + + - - - GI Gold ++ - + ++ - - Rash MTX + + ++ - ++ ? Mucositis AZA ++ + - - ++ + Páncreas PcN ++ + + ++ - - Cy +++ - - - +++ +++ Cistitis CSA + ++ - +++ ++ + ¶TNF* - - - - ? ? Local Lef* ++ ++ - - ? ? *datos a largo plazo no disponibles 20