Estudio PRONEDI: EFECTO DEL BLOQUEO DUAL DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA SOBRE LA PROGRESIÓN DE LA NEFROPATÍA DIABÉTICA TIPO 2 PRONEDI

Brenner et al. NEJM 2001;345:861-869 Estudio IDNT * p < 0.001 EFFECTS OF LOSARTAN ON RENAL AND CARDIOVASCULAR OUTCOMES IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES AND NEPHROPATHY Estudio RENAAL Brenner et al. NEJM 2001;345:861-869 RR ajustado 1.07 (0.89-1.29) RR ajustado 0.76 (0.63-0.93) Amlodipino Placebo RR ajustado 0.81 (0.67-0.99) Irbesartan RENOPROTECTIVE EFFECT OF THE ANGIOTENSIN-RECEPTOR ANTAGONIST IRBESARTAN IN PATIENTS WITH NEPHROPATHY DUE TO TYPE 2 DIABETES Estudio IDNT Lewis et al. NEJM 2001;345:851-860 PRONEDI

EFFECTS OF LOSARTAN ON RENAL AND CARDIOVASCULAR OUTCOMES IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES AND NEPHROPATHY Doblar Creat IRCt PRONEDI

Reduccion respecto a basal Enhanced renoprotective effects of ultrahigh doses of irbesartan in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria % Cambio Reduccion respecto a basal 7 (6-9) 9(5-13) 8 (5-11) 59% (54 – 63) Irbesartan 900 mg 6 (4-7) 8 (4-12) 4 (1-7) 52% (46-57) Irbesartan 300 mg 300 -900 2 ( -1 3) TAd MAPA 1 (-3 5) TAs MAPA FG ml/min/1.73 m2 15% (2-26) MAU 24horas Rossing et al. Kidney International, 2005;68:. 1190–1198

Laverman et al. Kidney International, Vol. 62 (2002), 1020–1025 9 DM itpo II Pro media 4.5 g/24 horas CCR 80 ml/min Secuencialmente 50-100 -150 Losartan Lisinopril 10-20-40 El tratamiento combinado a la dosis más efectiva Laverman et al. Kidney International, Vol. 62 (2002), 1020–1025 PRONEDI

La respuesta al tratamiento con IECAs/ARAs no es universal en pacientes IECAs Fenómeno de “ escape” ARAs Angioten II AT1 X AT2 TGFβ PDGF Osteopontina Síntesis de óxido nítrico PRONEDI

Esteban et al. J Am Soc Nephrol 15: 1514–1529, 2004 Angiotensin II, via AT1 and AT2 Receptors and NF-B Pathway, Regulates the Inflammatory Response in Unilateral Ureteral Obstruction “ El tratamiento con antagonistas del SAR bloquean la respuesta inflamatoria: reduce el número de céls inflamatorias y la sobreexpresion de genes proinflamatorios” Esteban et al. J Am Soc Nephrol 15: 1514–1529, 2004 PRONEDI

Trandolapril 6 mg/día Losartan 100 mg/día Trandolapril 6mg + 11% 23% 24% PRONEDI

Ensayo clínico en fase 3, abierto, multicéntrico, aleatorizado, para valorar el efecto del bloqueo del sistema renina-angiotensina con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) (lisinopril), bloqueantes de receptores AT1 (ARA2) de angiotensina II (irbesartan), y su combinación sobre la progresión de la insuficiencia renal crónica (IRC) en la nefropatía establecida de la diabetes mellitus tipo 2 PRONEDI

Vicente Barrio Lucia. Unidad Nefrología. Fundación Hospital Alcorcón Grupo diseño Vicente Barrio Lucia. Unidad Nefrología. Fundación Hospital Alcorcón José Luño Fernández. Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Gregorio Marañon Manuel Praga Terrente. Servicio Nefrología. Hospital 12 Octubre Soledad García de Vinuesa Gema Mª Fernández Juarez. Unidad de Nefrología. Fundación Hospital de Alcorcón Promotores y coordinación del estudio José Luño Fernández. Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Gregorio Marañon Gema Fernández Juarez. Unidad de Nefrología. Fundación Hospital de Alcorcón Financiación Beca FIS PI 031707 Convocatoria 2002 Beca SEN Convocatoria 2002 Laboratorio Universidad Complutense Madrid Victoria Cachofeiro Vicente Lahera PRONEDI

Objetivos Primario Progresión de IRC definida como incremento del 50% de Cr sérica basal o necesidad de iniciar tratamiento renal sustitutivo Secundario Reducción de proteinuria Seguridad y tolerancia al tratamiento combinado con lisinopril e irbesartán Morbi-mortalidad cardiovascular PRONEDI

Criterios inclusión Criterios exclusión Edad entre 35 y 75 años Dm tipo 2 de larga evolución Diagnóstico clínico compatible con nefropatía diabética establecida de acuerdo con la práctica clínica habitual, excluidas otras posibles etiologías de IRC y sin precisar confirmación histológica Insuficiencia renal estadio 2-3 (Ccr 30-90 ml/min, DOQI, NKF) Proteinuria, definida como MAU/cr > 300 mg/g en micción espontánea y/o en orina de 24 horas Criterios exclusión HgbA1c inicial > 10 HTA estadio 2 (PAS >180 y/o PAD > 110 mm Hg) K sérico basal > 5.0 mmol/l Proteinuria > 15 g/24h, albúmina sérica inferior a 2.0 g/dl o síndrome nefrótico clínico en situación de anasarca. Enfermedad sistémica (vasculitis, amiloidosis, LES, etc...) Evento cardiovascular grave (ACVA, AIT, IAM, ICC, etc. ...) en los últimos 3 meses Enfermedad cardiaca, pulmonar o hepática graves Hepatopatía por virus de hepatitis B ó C y/o enfermedad VIH Neoplasias activas, excepto carcinoma basocelular y/o espinocelular cutáneo Gestación y/o ausencia de anticoncepción eficaz PRONEDI

Visitas cuatrimestrales Preseleccion del paciente CI Asignación de medicación Randomización aleatoria por bloques Estratificacion proteinuria < ó > 2 g/24 horas Lisinopril 10 mg 20 mg 40 mg Irbesartan 150 mg 300 mg 600 mg Lisinopril 5 mg + Irbesartan 75mg 10 mg + 150 mg 20 mg + 300 mg PRONEDI

Parámetros de inflamación y TGFbeta Balance fibrinolítico y Factor von Willebrand 8-EPI-PGF2 en orina PRONEDI

Muerte cardiovascular ICC que requiera hospitalizacion ACVA Revascularizacion Coronariografia IAM Amputacion PRONEDI

Objetivos terapeúticos TA < 130/85 mmHg. Si proteinuria > 1 g/24 h < 125/75 mmHg Control de la glucemia (HbA1c < 7 %): Control de la dislipemia (LDL colesterol < 100 mg/dl, Antiagregación plaquetaria PRONEDI

Centros participantes PRONEDI

10 modificaciones mayores/menores 16 CEIC 2 CEIC -R 14 CEIC hospitales 4199 € + 10 modificaciones mayores/menores 4 modificación del consentimiento informado 1 modificación de la Hoja de Información al paciente Agencia Española del Medicamento 95 euros. Seguro de Responsabilidad Civil 12.596,55 euros Total 17.247 Euros PRONEDI

PRONEDI

Periodo inclusion finalización Dic/06 Estudio PRONEDI: EFECTO DEL BLOQUEO DUAL DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA SOBRE LA PROGRESIÓN DE LA NEFROPATÍA DIABÉTICA TIPO 2 Periodo inclusion finalización Dic/06

Características basales PRONEDI

Función renal Meses mg/dl Cr Monoterapia Combinado min / CCr ml 1,55 1,65 1,52 1 1,5 2 4 8 1,59 1,57 1,68 mg/dl Cr Combinado Monoterapia 54 52 51 20 40 60 80 4 8 57 59 52 min / CCr ml PRONEDI Meses

NS 5 10 15 20 25 30 % n 10 15 PRONEDI

TA sistólica TA diastólica LDL colesterol GlicoHb PRONEDI mmHg mmHg % mg/dl % PRONEDI

Potasio sérico mEq/l Hemoglobina g/dll PRONEDI

CONCLUSIONES