TRATAMIENTO DE LAS GLOMERULONEFRITIS Tratamiento Inmunosupresor Específico Tratamientos Inespecíficos Bloqueo del Sistema Renina-Angiotensina Control estricto de TA Fármacos hipolipemiantes Prevención y control de Obesidad No fumar

De Zeeuw D et al. Proteinuria, a target for renoprotection in patients with Type 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAAL Kidney Int 65: 2309-2320, 2004

DAÑO TUBULOINTERSTICIAL INDUCIDO POR PROTEINURIA Eddy AA: Interstitial nephritis induced by protein-overload proteinuria Am J Pathol 135: 719, 1989 Eddy AA: Renal expression of genes that promote interstitial inflammation and fibrosis in rats with protein-overload proteinuria Kidney Int 47: 1546, 1995

Activación de receptores y factores de transcripción (NF-B) PROTEINURIA Activación de receptores y factores de transcripción (NF-B) Reabsorción de proteínas en túbulo proximal Producción de sustancias vasoactivas, fibrogénicas y proinflamatorias: Angiotensina, TGF-ß, endotelina, MCP-1, IGF-I... Acúmulo de proteínas en lisosomas INFILTRADOS CELULARES EN INTERSTICIO FIBROSIS INTERSTICIAL

Gansevoort RT et al: Antiproteinuric effect of blood-pressure- lowering agents: a meta-analysis of comparative trials. NDT 10: 1963-74, 1995

Long-term beneficial effects of ACEI in Patients with Nephrotic Proteinuria M. Praga et al AJKD 1992; 20:240 Proteinuria decrease >45% ) CAPTOPRIL Proteinuria decrease <45% MONTHS

EFFECT OF BENAZEPRIL ON THE PROGRESSION OF CHRONIC RENAL INSUFFICIENCY G. Maschio et al. NEJM 334:939,1996. 583 patients with chronic renal insufficiency (Ccr 30-60 ml/m) Treatment with benazepril decreased by 53% the risk of a doubling of basal SCr

P. Ruggenenti et al. : Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet 349: 1857-63,1997.57,1997

De Zeeuw D et al. Proteinuria, a target for renoprotection in patients with Type 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAAL Kidney Int 65: 2309-2320, 2004

Antiproteinuric efficacy of losartan in comparison with amlodipine in nondiabetic proteinuric renal diseases Praga M, Fernández Andrade C, Luño J, Arias M, Poveda R, Mora J, Valles M, Rivera F, Galceran JM, Martínez Ara JM, Aguirre R, Bernis C, Marin R, Campistol JM. Nephrol Dial Transplant 2003;18:1806-13 3.155,32 2.597,68 2.578,7 P<0,001 1.421,5

G G Eferente Aferente Aferente PCG PGC Eferente T T

ANGIOTENSINA II bFGF, PDGF, HGF, IGF-I TGF-ß Nuclear Factor-B Metaloproteinasas Inhibidores de Metaloproteinasas TNF, MCP-1 RANTES Moléculas de adhesión Degradación de matriz extracelular Infiltración celular en glomérulos e intersticio Acúmulo de proteínas de matriz extracelular ESCLEROSIS GLOMERULAR E INTERSTICIAL

Benigni A et al. Blocking angiotensin II synthesis/activity preserves glomerular nephrin in rats with severe nephrosis. J Am Soc Nephrol 2001; 12:941-48

RENOPROTECCION POR INHIBICION DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA (SRA) Y EFECTO ANTIPROTEINURICO - Estrecha correlación entre la reducción de proteinuria inducida por IECA/ARA y el efecto renoprotector de estos fármacos - El efecto antiproteinúrico de la inhibición del SRA se observa ya en las primeras semanas/meses de tratamiento - La cuantía de la PROTEINURIA es un excelente marcador de la efectividad renoprotectora de la inhibición del SRA

Combination treatment of ARB and ACE inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE):a randomised trial N. Nakao et al Lancet 2003; 361: 117-124

Combination treatment of ARB and ACE inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE):a randomised trial N. Nakao et al Lancet 2003; 361: 117-124 263 pacientes 131 IgAN 36 FSGS 28 GNM 21 GNMP

DOUBLING OF BASELINE SCR OR END-STAGE RENAL FAILURE

Long-term beneficial effects of ACEI in Patients with Nephrotic Proteinuria M. Praga et al AJKD 1992; 20:240 Antiproteinuric effect by diagnosis * p<0.05 ** p<0.01 ***p<0.001 MGN IFSG IgAGN RN NGE RPGN RMR

Medidas Terapéuticas que aumentan el efecto antiproteinúrico y renoprotector de los IECA/ARB Control estricto de TA (<130/80 mmHg) Tratamiento combinado IECA/ARB Comienzo precoz del tratamiento Pérdida de peso en pacientes con sobrepeso Estatinas No fumar Restricción proteica Restricción de sal Adición de un diurético Aumento de la dosis de IECA/ARB en función de la proteinuria

DUPLICACIÓN de Crs BASAL / IRC TERMINAL

IgAN patients with SCr < 1.5 mg/dl, Proteinuria > 0.5 g/24 h, Treatment of IgA nephropathy with ACE inhibitors M.Praga, E Gutiérrez, E González, E Morales, E Hernández. J Am Soc Nephrol 2003; 14:1578-1583 P<0.05 IgAN patients with SCr < 1.5 mg/dl, Proteinuria > 0.5 g/24 h, independently of their blood pressure

SCr (mg/dl) Enalapril Group Years SCr (mg/dl) Control Group Years

Remission of nephrotic syndrome in type 1 diabetes: Long-term follow-up of patients in the captopril Study Wilmer WA et al. AJKD 1999; 34: 308 Remission and regression in the nephropathy of type 1 diabetes when blood pressure is controlled aggresively Hovind P et al. Kidney Int 2001; 60: 277 * > 1 ml/min/1.73 m2 por año

* * * * * p<0.05 GRUPO DIETA * p<0.05 BENEFICIAL EFFECTS OF WEIGHT LOSS IN OVERWEIGHT PATIENTS WITH PROTEINURIC NEPHROPATHIES Morales E,Valero MA, León M, Hernández E, Praga M Am J Kidney Dis 2003; 41:319-327 * * * * * p<0.05 GRUPO DIETA * p<0.05

BENEFICIAL EFFECTS OF WEIGHT LOSS IN OVERWEIGHT PATIENTS WITH PROTEINURIC NEPHROPATHIES. Morales E,Valero MA, León M, Hernández E, Praga M. Am J Kidney Dis 2003; 41:319-327

Tozawa M et al: Influence of smoking and obesity on the development of Proteinuria. Kidney Int 62: 956-962, 2002.

A controlled, prospective study of the effects of atorvastatin on proteinuria and progression of kidney disease. Bianchi S, Bigazzi R, Caiazza A, Campese VM. Am J Kidney Dis 2004 43:193. CONCLUSIONS: This study has shown that treatment with atorvastatin in addition to a regimen with ACE inhibitors or ARBs may reduce proteinuria and the rate of progression of kidney disease in patients with chronic kidney disease, proteinuria, and hypercholesterolemia. The benefits appear to occur in addition to those of treatment with ACE inhibitor and ARBs.

RENOPROTECCION Medidas Terapéuticas Inhibición del Sistema Renina-Angiotensina(IECA / ARA) Prevenir y tratar la Obesidad ENLENTECER PROGRESIÓN DE LA IRC Control estricto de Tensión arterial No Fumar Dietas hipoproteicas Tratamiento de Hiperlipidemias

AVANCES EN ELTRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR DE LAS GN PRIMITIVAS Pocos avances respecto a las drogas “de siempre” (esteroides,ciclofosfamida,clorambucil...) Pocos estudios prospectivos multicéntricos

FARMACOS INMUNOSUPRESORES USADOS EN LAS GN Esteroides Ciclofosfamida Clorambucil Ciclosporina Micofenolato Mofetil Tacrolimus Rituximab

SINDROME NEFROTICO POR LESIONES MÍNIMAS Esteroides. Ciclo de 2 meses (3-4 meses en adultos) Clorambucil o Ciclofosfamida, ciclo de 8 semanas en los recaedores frecuentes (muy eficaz) y en los corticoresistentes Ciclosporina en los corticoresistentes y corticodependientes(suspensión gradual, muy lenta) Micofenolato mofetil en cortico y ciclosporin-dependientes

Nephrology Dialysis Transplantation 15: 922-923, 1999. The patient with over 100 relapses of minimal change nephrotic syndrome: prolonged complete remission after chlorambucil treatment Carreño A, Morales E, Domínguez-Gil B, Herrero JC, Ortiz M, González E, Praga M. . Nephrology Dialysis Transplantation 15: 922-923, 1999.

B. Noroña, M. Valentín, E. Gutiérrez, M. Praga B. Noroña, M. Valentín, E. Gutiérrez, M. Praga. Tratamiento del síndrome nefrótico córtico-dependiente por lesiones mínimas con micofenolato mofetil. Nefrología, 24: 79-82, 2004. E E CL Ciclosporina MMF 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

GLOMERULOESCLEROSIS SEGMENTARIA Y FOCAL PRIMARIA IECA/ARA PREDNISONA 0.5-2 mg/Kg/día v.o., 6-8 meses ( series/estudios retrospectivos) Ciclofosfamida, Clorambucil (pobres resultados) CICLOSPORINA “A randomized trial of cyclosporine in patients with steroid-resistant focal segmental” DC Cattran et al. Kidney Int 56:2220-26,1999 Tacrolimus, MMF (no estudios controlados)

Choi et al: Mycophenolate Mofetil treatment for primary glomerular diseases KI 2002; 61:1098 FSGS

CAUSAS DE GLOMERULOESCLEROSIS SEGMENTARIA Y FOCAL A) Primaria o Idiopática B) Secundarias Hiperfiltración -Por reducción de masa renal (agenesia renal, riñones hipoplásicos, reflujo vesico-ureteral, oligomeganefronia, destrucción o resección masiva de parénquima renal -Sin reducción de masa renal (obesidad) Cicatrización de procesos inflamatorios previos (vasculitis, IgA) Formas colapsantes (Nefropatía HIV)

Glomeruloesclerosis por hiperfiltración vs Glomeruloesclerosis Idiopática Desarrollo lento proteinuria Proteinuria menor (*) Evolución lenta a la I.R.C. Glomerulomegalia Fusión pedicelar irregular Dieta, IECA o ARA, hipolipemiantes Glomeruloesclerosis primaria Aparición rápida Proteinuria mayor Evolución rápida Volumen glomerular normal Fusión pedicelar difusa Inmunosupresores, IECA/ARA

Kambham N et al. Obesity-Related Glomerulopathy: An Emerging Epidemic. Kidney International 2001; 59:1498-1509

A 10-year follow-up of a randomized study with methylprednisolone and chlorambucil in MGN Ponticelli C et al, KI 1995; 48:1600-04

Prognosis of untreated patients with idiopathic membranous nephropathy Schieppati A. Et al. N Engl J Med 1993; 329: 85

CONSERVATIVE VERSUS IMMUNOSUPPRESSIVE TREATMENT OF PATIENTS WITH IDIOPATHIC MEMBRANOUS NEPHROPATHY Torres A, Domínguez-Gil B, Carreño A, Hernández E, Morales E, Segura J, González E, Praga M. Kidney Int 61:219-227,2002

OUR THERAPEUTIC APPROACH IN MGN WITH DETERIORATING RENAL FUNCTION Up to 1989, conservative treatment (no steroids nor citotoxic drugs) From 1989: Cycle of immunosuppressive treatment PREDNISONA (p.o.): - 1th month: 1 mg/Kg/day - 2nd month: 0,5 mg/Kg/day - 3rd-6th months: 0,5 mg/Kg/48 hours CLORAMBUCIL (p.o.): - 1th- 4th months 0,15 mg/Kg/day

IMMUNOSUPPRESSIVE TREATMENT SERUM CREATININE (mg/dL) CONSERVATIVE MANAGEMENT P < 0,01 IMMUNOSUPPRESSIVE TREATMENT FOLLOW-UP (YEARS) No. at risk Group I Group II (20) (19) (19) (17) (12) (14) (10) (13) (9) (11) (8) (8) (7) (4) (3) (2) No. at risk

Immunosuppressive treatment No Treatment YEARS No. at risk Group I Group II (20) (19) (19) (17) (12) (14) (10) (13) (9) (11) (8) (8) (7) (4) (3) (2) No. at risk

GN MEMBRANOSA TRATAMIENTO Ttº general en todos los casos: Diuréticos, Estatinas, IECA/ARA Observación estrecha Si deterioro de función renal (descartados factores funcionales) tratamiento inmunosupresor (ciclo de esteroides y clorambucil)

% de pacientes en remisión completa o parcial CYCLOSPORINE IN PATIENTS WITH STEROID-RESISTANT MEMBRANOUS NEPHROPATHY: A RANDOMIZED TRIAL DC Cattran et al for the North American Nephrotic Syndrome Study Group Kidney Int 39: 1484-1490, 2001 % de pacientes en remisión completa o parcial P<0.01 P<0.01

TACROLIMUS EN LA GN MEMBRANOSA MATERIAL Y MÉTODOS Ensayo clínico en Fase III, multicéntrico, abierto, comparativo, randomizado y controlado Criterios de inclusión: -Edad > 18 años -GN Membranosa idiopática diagnosticada por biopsia renal -Proteinuria > 3.5 g/24 h, sostenida, durante > 9 meses antes del estudio -Filtrado glomerular (Cockcroft-Gault) > 50 ml/min/1.73 m2 -Tratamiento con IECA ó ARA durante > 2 meses antes del estudio

TACROLIMUS EN LA GN MEMBRANOSA RESULTADOS Tiempo medio de seguimiento 8.2 +/- 4.8 meses

TACROLIMUS EN LA GN MEMBRANOSA - RESULTADOS Remisión Completa + Remisión Parcial (%) 1,0 ,8 ,6 Grupo Tacrolimus ,4 Log rank p = 0.001 ,2 Grupo Control 0,0 2 4 6 8 10 12 14 Tiempo (meses) Tacrolimus 25 20 11 9 6 4 3 1 Control 23 23 19 16 10 10 6 1

TACROLIMUS EN LA GN MEMBRANOSA - RESULTADOS Deterioro progresivo de función renal o complicaciones graves del síndrome nefrótico (%) 1,1 1,0 ,9 Grupo Tacrolimus Log rank p = 0.052 ,8 Grupo Control ,7 ,6 2 4 6 8 10 12 14 16 Tiempo (meses) Tacrolimus 25 20 11 9 6 4 3 1 Control 23 23 19 16 10 10 6 1

CONCLUSIONES El tratamiento con Tacrolimus induce Remisión Completa / Remisión Parcial en un alto porcentaje de pacientes con SN persistente por GN Membranosa idiopática y reduce significativamente el riesgo de desarrollar insuficiencia renal o complicaciones del SN La tolerancia al Tacrolimus fue buena, con escasos afectos adversos y sin observarse deterioro agudo de función renal en ningún caso.

Choi et al: Mycophenolate Mofetil treatment for primary glomerular diseases KI 2002; 61:1098 GN Membranosa 7.3 (0.1-18.5) g/24 h 1.5 (0-14.3) g/24 h

Causas de GNMP Primarias ó Idiopáticas Infecciones -Virus hepatitis C -Virus hepatitis B -Endocarditis -Abscesos viscerales -Nefritis del “shunt” -Malaria -Esquistosomiasis Enfermedades sistémicas -LES -Esclerodermia -Sjögren -Sarcoidosis -S hemolítico-urémico -Nefropatía de las cadenas ligera -síndrome antifosfolípido

VIRUS C - AFECTACION RENAL CRIOGLOBULINEMIA -Púrpura por vasculitis leucocitoclástica - Raynaud - Artralgias-artritis -Neuropatía periférica -Episodios de dolor abdominal - Afectación renal (GN)

Hepatitis RNA VHC x10 Transaminasas normales E E+CF IFN+RVB

GNMP idiopática-Tratamiento En todos los casos, IECA, ARB o los dos en combinación (Efecto antiproteinúrico y renoprotector) Si proteinuria > 3.5 g /24 h pese a IECA/ARB Niños Adultos Esteroides (6-12 meses) Esteroides Aspirina+dipiridamol (12 m) Casos agresivos (IR rápidamente progresiva, semilunas...): Esteroides dosis altas, ¿ciclofosfamida i.v.?

Management of IgA Nephropathy: Evidence-based recommendations Proteinuria 1 g/24h 1- 3 g/24h >3 g/24h Observation CrCl >70 <70 CrCl Normal Renal Insufficiency OBSERVATION FISH OIL PREDNISONE FISH OIL **Blood pressure in all the cases should be controlled with ACE inhibitors Kidney Int 55(Suppl 70):S-56, 1999

FISH OIL IN IgA NEPHROPATHY Donadio JV et al: A controlled trial of fish oil in IgA nephropathy. Mayo Nephrology Collaborative Group. N Engl J Med 331: 1194-1199,1994 Primary End-point: >50% increase of S. Creatinine 55 patients treated with fish oil (12 g/daily) End-point at two years: 6%. ESRD at 4 years 10% 51 controls treated with olive oil End point at two years: 33%. ESRD at 4 years 40%

Lancet 353:883-887,1999 86 pacientes con GNIgA. Proteinuria 1-3.5 g/day. SCr <1.5 mg/dl 43 Grupo Control. No Tratamiento 43 Tratamiento Esteroides: 6 meses. 1 g IVx3 días - meses 1,3,5. 0.5 mg/Kg/48 h.

NEFROPATIA IgA. TRATAMIENTO ESTEROIDEO Pozzi et al, Lancet 353:883-87, 1999

IgAN patients with SCr < 1.5 mg/dl, Proteinuria > 0.5 g/24 h, Treatment of IgA nephropathy with ACE inhibitors M.Praga, E Gutiérrez, E González, E Morales, E Hernández. J Am Soc Nephrol 2003; 14:1578-1583 P<0.05 IgAN patients with SCr < 1.5 mg/dl, Proteinuria > 0.5 g/24 h, independently of their blood pressure

Combination treatment of ARB and ACE inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE):a randomised trial N. Nakao et al Lancet 2003; 361: 117-124 263 pacientes 131 IgAN 36 FSGS 28 GNM 21 GNMP

Tratamiento de la Nefropatía IgA. -IECA/ARA a cualquier paciente con proteinuria> 0.5-1 g/24 h, independientemente de la TA y preferentemente cuando la función renal es normal. -Si pese a ello la función renal tiende a empeorar, o la proteinuria no disminuye o aumenta: ¿Esteroides- ciclo de 6 meses?

Mycophenolate mofetil in IgA nephropathy: Results of a 3-year prospective placebo-controlled randomized study B D. Maes et al Kidney Int 65: 1842-49, 2004

TRATAMIENTO DE LAS GN EXTRACAPILARES Esteroides ( choques i.v.) Esteroides via oral Oral, dosis altas Ciclofosfamida Choques I.V. periodicos Plasmaferesis en la tipo I (mediada por Ac-antiMBG)

Rituximab in idiopathic membranous nephropathy A one-year prospective study Ruggenenti P et al J Am Soc Nephrol 14:1851-57,2003

MBE Estudios prospectivos, randomizados y multicéntricos Financiación por industria farmacéutica