Universidad Nacional de San Luis Facultad de Química Bioquímica y Farmacia Departamento: Bioquímica y Cs. Biológicas Área: Química Biológica Química Biológica Patológica 2011 Hiperbilirrubinemia Indirecta de Origen Genético: “Informe de un Caso de Síndrome de Crigler-Najjar de tipo II” Ferreyra Alberto Gaitano Robertino

Transporte Hepatocelular de Bilirrubina La bilirrubina unida a albúmina en la sangre sinusoidal pasa a través de las células endoteliales fenestradas para alcanzar la superficie del hepatocito. Entra en la célula mediante procesos de difusión facilitada y simple. Dentro de la célula se une a glutatión-S-transferasas y es conjugada por la UDP- glucuronosiltransferasa de bilirrubina (UGT1A1) a monoglucurónidos y diglucurónidos, que son transportados activamente a través de la membrana canalicular hacia la bilis. ALB: albúmina. UCB: bilirrubina no conjugada. UGT1A1: UDP- GT. BMG: monoglucurónido de BB GST: glutatión-S-transferasa. BDG: diglucurónido de BB. BT: transportador de BB.

Conjugación de la Bilirrubina El síndrome de Crigler-Najjar se debe a una un déficit total (Tipo I) o parcial (Tipo II) de la enzima Uridindifosfato-glucuronil transferasa (UDP-GT). UDP-GT 2 UDP- glucurónico 2UDP Bilirrubina indirecta Liposoluble Bilirrubina conjugada Hidrosoluble

Estudio Genealógico Se transmite de forma autosómica recesiva. Es un trastorno hereditario poco frecuente, 170 casos registrados. Se transmite de forma autosómica recesiva.

Se han descripto 50 mutaciones: puntuales, deleciones e inserciones. El gen que codifica la UDP-GT es el UGT1A1 en el cromosoma 2q37 Se han descripto 50 mutaciones: puntuales, deleciones e inserciones.

Caso Clínico Adolescente de 16 años. Cuadro clínico: Valores normales de Bilirrubina !!! Adolescente de 16 años. Cuadro clínico: Marcada ictericia desde el nacimiento. Epilepsia. Hiperbilirrubinema no conjugada persistentemente aumentada GPT, GOT, FAL y GGT dentro de los parámetros normales. Hematocrito, Hemoglobina y frotis de sangre periférica normales. Biopsia hepática normal. Total: 0,3 a 1,0 mg/100 ml Directa: 0,1 a 0,3 mg/100 ml Indirecta: menor de 1,0 mg/ml

Caso Clínico Desarrollo neuro-cognitivo intelectual y motriz aparentemente normal hasta los 10 años (edad hasta la que concurrió a la escuela). La paciente es internada en unidad de cuidados intensivos ya que presenta un cuadro con las siguientes características: Hipotonía generalizada. Somnolencia. Estrabismo. Hipoacusia. Convulsiones tónico-clónicas generalizadas (estatus epiléptico). Leve aumento del tamaño de los ventrículos laterales (RMN). Bradilalia. Cuadriparecia. Ataxia. Hipotrofia muscular. Sordera. Prueba de emisiones otoacústicas (OAE, por sus siglas en inglés). Micrófonos puestos en los oídos del bebé detectan sonidos cercanos, los cuales deben hacer eco en el conducto auditivo externo. Si no hay eco, es una señal de hipoacusia.

Dato Interesante Se administro Tiopental Sódico para inducir coma terapéutico, en ese momento presentaba: Bilirrubina total 23.4 mg/dl Bilirrubina indirecta 23.1 mg/dl Posteriormente se administro Fenobarbital y la paciente retorno su estado de conciencia: Bilirrubina total 12.6 mg/dl Bilirrubina indirecta 11.3 mg/dl

Causas de Hiperbilirrubinemia La hiperbilirrubinemia con predominio de la bilirrubina indirecta, puede deberse a diversas etiologías: Cuadros hemolíticos congénitos o adquiridos. Posthepatitis. Reacciones alérgicas a fármacos. Alteraciones enzimáticas hepáticas (síndrome de Gilbert, Crigler-Najjar I y II). Rara vez el aumento de bilirrubina excede los 4 mg/dl cuando se trata de hemólisis

Diagnostico Diferencial

Diagnostico Diferencial En el Crigler-Najjar Tipo I la bilis duodenal prácticamente carece de conjugados bilirrubínicos. En el Crigler-Najjar Tipo II existen conjugados monoglucurónidos y algunos diglucurónidos En el síndrome de Gilbert el pigmento predominante es diglucurónido Aspecto histológico Crigler-Najjar II: al ME se detecta lesiones hepatocelulares, hipertrofia e hiperplasia del retículo endoplásmico liso, prominencia del Ap. de Golgi y modificaciones focales de la superficie de la membrana celular. Hígado con abundante pigmento biliar pardo granular en hepatocitos

Complicación La principal complicación asociada a un aumento de bilirrubina indirecta es el Kernicterus: ictericia nuclear o encefalopatía neonatal bilirrubínica que es una complicación neurológica grave. Se debe a la acción directa de la bilirrubina indirecta libre sobre el sistema nervioso central, inhibiendo varios procesos bioquímicos muy importantes, como la fosforilación oxidativa de las mitocondrias y la síntesis proteica. Término utilizado patológicamente para describir la coloración con bilirrubina de los ganglios basales; TRONCO CEREBRAL; y cerebelo y que clínicamente describe a un síndrome asociado con la hiperbilirrubinemia. Las características clínicas incluyen atetosis, espasticidad muscular o hipotonía, trastornos para fijar la mirada vertical, y sordera. La bilirrubina no conjugada penetra en el cerebro y actúa como una neurotoxina, a menudo ésta se asocia con condiciones que dificultan la función de la BARRERA HEMATO-ENCEFÁLICA (ejemplo, sepsis). Esta condición ocurre principalmente en recién nacidos (INFANTES, RECIÉN NACIDOS), pero raramente pueden ocurrir en adultos. Esto lo deberíamos decir!!! Como pa agregar algo del kernicterus!!! Pero no lo agregemos a la presentacion porque se va a hcer muy larga!! Jajajaja te parece????

Tratamiento Fototerapia intensiva diaria. Uso de Fenobarbital. Plasmaféresis, en caso de elevación abrupta de bilirrubina indirecta. Empleo de fibratos . Transplante hepática. Terapia Génica. Es una patología manejable mediante tratamiento medico pueden evitarse complicaciones a tiempo si se llega aun diagnostico temprano evitando la encefalopatía bilirrubinémica.

Terapia Génica Se han determinado 2 grupos: Transplante de hepatocitos genéticamente modificados ex-vivos. Basada en transferencia de genes in-vivo mediante vectores de Adenovirus recombinantes y Virus del Simio 40 aún no implementados en forma general.

Muchas Gracias!!!