FARMES Y BIOLOGICOS

FARMES Detienen la evolución de la enfermedad Objetivo-alcanzar la remisión Acción lenta Previenen la destrucción ósea y la pérdida del espacio articular

Elección Enfermedad Eficacia Efectos adversos Costo Posología Contraindicaciones Disponibilidad

Administración Combinada Sostenida Corticoesteroides AINES

FARMES Nombre genérico Sulfato de hidroxicloroquina Sulfasalazina Leflunomida Metotrexato Auranofin (oro oral) Azatioprina Clorambucil Ciclofosfamida Ciclosporina Tiomalato sódico de oro Minociclina Nombre comercial Plaquenil Azulfidine Arava Reumatrex,Trexall Ridaura Imuran, Azasan Leukeran Citoxan Neoral Miocrisina Minocin (no autorizado FDA)

Combinaciones MTX-Hidroxicloroquina MTX-Sulfazalacina MTX-Biológico (remisión en el 40% de los pacientes) MTX- otro biológico

Hidroxicloroquina Extensa acumulación en los tejidos Grandes volúmenes de distribución Vida media muy prolongada Requiere de 3 a 4 meses para alcanzar concentraciones plasmáticas AR, LES

Hidroxicloroquina Efectos inmunomoduladores Inhibe la proliferación de linfocitos Inhibe enzimas lisosomales Inhibe IL1 Disminuye la quimiotaxis Dosis: 7.5 mg/kg/ día (400mg/dia)

Hidroxicloroquina Contraindicado en psoriasis y def de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa Efectos secundarios: rash cutáneo, indigestión, retinopatía, alteraciones vasculares

Sulfasalazina Actividad antiinflamatoria (intestinal), inmunosupresora y antibacteriana Retrasa el desarrollo de erosiones óseas Colitis ulcerosa Inhibe producción de Leucotrienos y PGD, IL1, migración de PMN Disminuya la respuesta de los linfocitos Inhibe la angiogenesis Efectos adversos : Anorexia, náuseas, vómitos, cefaleas, oligospermia, rash, prurito, fiebre, agranulositosis Hipersensibilidad a los salicilatos Posología 1ª semana: 0,5mg por la noche (con alimentos) 2ª semana: 0,5mg / 12 horas 3ª semana: 0,5mg (mañana), y 1g (noche) 4ª semana, y siguientes: 1g 12 horas (mañana y noche) El beneficio terapéutico entre la 4ª y 12ª semana.

Metrotrexato Inhibe a la dihidrofolato reductasa Inhibe síntesis de DNA 7.5 -20 mg por semana Efectos adversos Hepatoxicidad Anemia Neutropenia Alopecia Vomitos

Leflunomida Inhibe la síntesis de pirimidinas Bloquea a la enzima dihidroorotato deshidrogenasa 100mg/día V.O 3 días, continuar con 10/20 mg/día Leucopenia, alergias, cefalea, nauseas, diarrea, vomito, hepatotoxicidad, eritema etc

Aziatropina Análogo de las purinas 100mg a 200 mg por día Efectos adversos Supresión medula ósea Infecciones Alopecia

Ciclofosfamida Metaboliza en higado y rinon Vida media de 2 a 10hrs 50-150mg/dia LES, AR y vasculitis sistémica severa Efectos adversos Cistitis hemorrágica Inmunosupresión Supresión de la función gonadal ↑ de la incidencia de linfoma

Ciclosporina Inmunomodulador Bloquea la síntesis y liberación de IL1 de los monocitos y IL2 de las cel T Absorción lenta y ↓ con el alimento Metaboliza en hígado ↓ la función renal Hipertensión 5-7mg/kg/día

Biológicos Tienen una estructura molecular compleja y de gran peso molecular Son homólogos a las proteínas humanas Se han desarrollado gracias al mayor entendimiento de los procesos biológicos de la inflamación y daño a las articulaciones Respuesta rápida (2 semanas)

Biologicos Inducir la síntesis de anticuerpos antiidiotípicos neutralizantes Tienen escaso volumen de distribución y poca penetración celular y Permanecen en la circulación entre 2 días y 2 semanas Activan células inflamatorias Costo elevado Se requieren dosis altas

Biológicos XIMAB- Quiméricos MUMAB-Humanos ZUMAB-Humanizados CEPT-Proteínas de fusión

HISTORIA 1921: El primer agente biologico comercializado fue la insulina, descubierta por Best and Banting 1970’s: avances en biologia molecular e ingenieria genetica  insulina humana (DNA recombinante) el codigo genetico de la insulina fue insertado en E. coli, posibilitando la produccion de grandes cantidade de insulina 1985: hormona de crecimiento humana recombinante

Biológicos Cuando la primera combinación de FARME no funcionó Contraindicación de FARMES Pueden dejar de responder por formación de anticuerpos Infecciones oportunistas son raras y la frecuencia de los cánceres no es más alta que en los pacientes que usan FARMEs Costo

Contraindicaciones Infección Cáncer Embarazadas Niños Lactancia Hipersensibilidad Inmunosupresión Insuficiencia renal grave

Iniciar Rx tórax PPD Serología virus hepatitis B,C Cuantificación de inmunoglobulinas Vacunación para adultos e inmunocomprometidos ( hepatitis B, neumococo, influenza, cuatro semanas antes)

RITUXIMAB Anti-CD20anticuerpo quimérico Disminuye rápidamente las células B periféricas Permanecen disminuidas o indetectables por 2 á 8 meses Los niveles séricos de inmunoglobulina permanecen estables (excepto IgM) Eficaz y seguro en el control de la actividad de la enfermedad en combinación con MTX cuando no respode al anti TNF Esteroides I.V como pretratamiento reducen reacciones de la infusión aguda, pero sin efecto en la eficacia del tratamiento AR severa

RITUXIMAB Reacciones de infusión aguda (por liberación de citocinas) Prurito, Fiebre, Rash, Escalofríos, Irritación faríngea, Broncoespasmo, Hipotensión o hipertensión leucoencefalopatía multifocal progresiva-infección neurológicas

RITUXIMAB Administración 375-500 to 2,250 mg/m2 (1,017.62 dlls/100mg/10ml 2 amp 10ml ) (2,408.83 dlls/500mg/50ml 1 amp 50ml )

INFLIXIMAB REMICADE Ac monoclonal quimérico (murino-humano) Mecanismo de acción: Se une y neutraliza TNFα soluble y unido a membranas Evita la unión del TNFα a su receptor Lisis de celular que expresan TNFα en su membrana Indicaciones: artritis reumatoide Enf de Crohn Artritis psoriasica Colitis ulcerativa Espondilitis anquilosante

INFLIXIMAB Administración: Infusion IV 3-5mg/kg semana 0,2 ,6 y desspues c/8semanas (1,082.14dlls/100mg) Efectos adversos: Relativamente bien tolerado Reacciones a la infusión 10% Desarrollo de anticuerpos vs ac quimericos 15-50% (↑incidencia de reacciones transfusionales y ↓eficacia) Inmunosupresión previa con esteroides Inducción, seguida de mantenimiento

ETANERCEPT Enbrel Proteina de union al receptor de TNF (humana) Bloquea las funciones del TNF alfa y beta (linfotoxina) No induce unión a complemento ni apoptosis Indicaciones: Artritis reumatoide Artritis reumatoide juvenil Espondilitis anquilosante Psoriasis Artritis psoriatica

ETANERCEPT Administración: 25mg SC 2xsemana (1,451.46dlls/ 4 amp 25 mg) Efectos adversos: Generalmente es bien tolerado Reacción en sitio de inyección (40%) Ac vs etanercept <10% (sin dismimnuir la efectividad)

ADALIMUMAB Humira Anti TNF mas nuevo IgG totalmente humana específica vs TNFα Al no ser quimérico tiene menos efectos adversos que el infliximab Mecanismo de acción: Se une a TNFα soluble y unido a membranas Se une al complemento y causa lisis de las celular qu expresan TNFα

ADALIMUMAB Administración: 40mg SC o IV c/1-2 semanas por 4 a 12 semanas (981.65 dlls/40mg) Efectos adversos: Reacción local 20%

GOLIMUMAB Anticuerpo Humano anti TNF En adición al MTX Intolerancia a otros anti TNF V .SC mensual náuseas, cefalea, reacciones locales, neumonía y cáncer de piel no melanomatoso

CERTOLIZUMAB PEGOL Anti TNF pegilado libre del fragmento cristalizable No ADCC molécula inerte hidrofílica grande que incrementa su vida media terapia de adición al MTX monoterapia, en pacientes que previamente fracasaron uno o más FARME neumonía, gastroenteritis, TB

ABATACEPT (CTLA4Ig) Respuesta insuficiente a los antiTNF AR monoterapia o en combinación Demostró una mejoría significativa en la función y reducción del dolor y fatiga infección severa y de neoplasias cefalea, faringotraqueítis y náusea

TOCILIZUMAB ARM (Anticuerpo contra el Receptor de Mieloma) Anticuerpo antirreceptor IL-6 humanizado Aprobado para el tratamiento de la AR en Japón AR temprana moderada o severa Monoterapia a dosis de 8 mg/kg IV cada 4 semanas Inadecuada respuesta al MTX TCZ con MTX fue más eficaz Infecciones respiratorias superiores, cefalea, hipertensión y elevación del colesterol y ALT, supresión de los neutrófilos

ANAKINRA Antagonista del receptor IL-1 (IL-1Ra) Proteína recombinante Forma recombinante humana Monoterapia o en combinación con MTX 100mg/al día/ SC (por 24 semanas-1 año) Mejoría de 40 a 45% Vida media corta y la necesidad de concentraciones altas (justifica la dosis diaria) No respondieron adecuadamente al MTX o anti TNF Reacción local en el sitio de inyección en el 70% de los pacientes, e infecciones Infrecuente debido a su costo, inyecciones diarias

Denosumab Xgeva Anticuerpo IgG humano generado por tecnología DNA recombinante Se une al RANKL (ligando de receptor activador para el factor nuclear kappa B) Impidiendo la activación de del receptor RANK impede la interacción del RANKL/RANK En osteoclastos la función y supervivencia de los osteoclastos Disminución de la resorción ósea en el hueso trabecular y cortical Disminución del remodelado óseo mejorando la resistencia ósea una dosis de 1,0 mg/kg SC una cada 6 meses mas vitamina D y calcio

Denosumab Contraindicaciones Hipocalcemia Hipersensibilidad Insuficiencia renal (vigilar la hipocalcemia) Evitar procedimientos dentales Efectos adversos Celulitis Osteonecrosis Infecciones Trastornos de sistema nervioso Estreniliemto Hiopocalcemia Cataratas

Biologicos Daclizumab anti CD25-IL2R Trastuzumab receptor HER2 antiintegrinaα-v-β-3 Bevacizumab anti-VEGF Zenapax Herceptina (CA mama) Vitaxina (,anti-angiogenico) Avastin (CA)