LA farmacogenetica aplicada a el tratamiento de hiv: efavirenz

Terapia antirretroviral África Subsahariana presenta la mayor incidencia de VIH/SIDA en el mundo Terapia antirretroviral EFAVIRENZ

Importancia—> estrategia de ajuste de dosis Efavirenz Su farmacocinética en plasma muestra variabilidad interindividual e interétnica Importancia—> estrategia de ajuste de dosis

Métodos Addis Ababa 285 Muestra 494 pacientes Dar es-Salaam 209 Tratamientos Retrovirales: stavudine/lamivudine/efavirenz (D4T/3TC/EFV) zidovudine/lamivudine/efavirenz (AZT/3TC/EFV) tenofovir/lamivudine/efavirenz (TDF/3TC/EFV)

Genotipificación CYP2B6 CYP3A5 UGT2B7 SLCO1B1 ABCB1 Fue realizada mediante PCR en Tiempo Real, usando sondas de detección Taqman preformadas

A partir de una muestra de plasma Cuantificación Cuantificación de Efavirenz plasmático e intracelular y concentraciones de 8.hidroxi efavirenz A partir de una muestra de plasma Cuantificación Recolección Centrifugado Almacenadas 12-16hs post dosis Cromatografia y espectrometria Determinacion C6 efavirennz y 2H4 8-hidroxiefarirenz

Análisis estadisticos Punto de referencia T-test Chisquare-test } Comparación para variables Método: Análisis monovariables: identificar influencias Variables: Menor a 0,1–> análisis de multivariantes Mayor a 0,5: Predictor de modelo final

Genotipos CYP2B6, CYP3A5, UGT2B7, ABCB1, SLCO1B1 Resultados Genotipos CYP2B6, CYP3A5, UGT2B7, ABCB1, SLCO1B1 Se determinaron las frecuencias de genotipos en los pacientes de Etiopia y Tanzania. La distribución de los genotipos y frecuencias alélicas entre ambas poblaciones fueron significativamente diferentes

Muestra tomada en semana 4 FACTORES QUE INFLUENCIAS LAS CONCENTRACIONES DE EFAVIRENZ EN PLASMA Muestra tomada en semana 4 Etiopia: CYPB6*6 contribuye a un 8.3% ABCB1 a un 0.6% Tanzania: CYP2B6*6 contribuye a un 11% ABCB1 en un 8.3%

Muestra tomada en semana 16 Se vio que únicamente el genotipo CYP2B6*6 y la coinfección con Hepatitis B fueron asociados a la variación en las concentraciones Implicancia del gen CYPB6: Etíopes: 13.3% Tanzanos: 20.6%

FACTORES QUE DETERMINAN LA CONCENTRACIÓN INTRACELULAR DE EFAVIRENZ SEMANA 4 SEMANA 16 Efavirenz en plasma 29,2 % 25 % País 11,9 % 10,2 % Genotipo CYP2B6*6 4 % 6,9 % IMC 2,2 % ALT basal 1,9 % SLCO1B1*5 1,8 % 1,5 % SLCO1B1*1b 2,1 % CYP3A5*1 3,6 % Infección basal x H B

Resultados inmunológicos entre los Tanzanos y etiopes Para las semanas 24 y 48 de la terapia con Efavirenz, el recuento de linfocitos TCD4 se vio aumentado sobre todo en los tanzanos Poseer el alelo CYPB6*6 se relaciono con un mayor recuento de celulas TCD4 en Etipoes. Teniendo el mismo genotipo de CYP2B6 los tanzanos mostraban una mejoría en el número de linfocitos TCD4 en comparación con los etíopes con la excepción de aquellos que presentaban el alelo CYPB6*6.

DISCUSIÓN El mayor hallazgo fue que las diferencias geográficas y los genotipos CYP2B6*6 y ABCB1 c.4036A/G (RS3842) son factores predictivos de concentraciones plasmaticas e intracelulares de efavirenz. Los pacientes tanzanos con los alelos CYP2B6*6 y ABCB1 c.4036A/G tienen mayor concentración de efavirenz a nivel plasmático que los etíopes. Como también así de ganancia inmunológica.

Correlacionado con las concentraciones plasmáticas más altas de efavirenz observadas, se encontraron síntomas neuropsiquiátricos que eran más frecuentes durante el inicio temprano del tratamiento entre los participantes del estudio de Tanzania.

Según la etnia, CYP2B6 * 6 y ABCB1 fueron predictores significativos de la farmacocinética de efavirenz, lo que representa la variabilidad de la concentración plasmática en los pacientes. Los etíopes mostraron una menor concentración plasmática de efavirenz y, por lo tanto, una mayor actividad de CYP2B6 que los tanzanos.

La relevancia del alelo variante CYP2B6 La relevancia del alelo variante CYP2B6 * 6 para explicar la diferencia entre pacientes con respecto a la farmacocinética de efavirenz se volvió pronunciada a lo largo del tiempo

ABCB1 c.4036A / G también fue un determinante significativo de la alta concentración plasmática de efavirenz. Se debe tener en cuenta la variación alélica ABCB1 c.4036AG además del genotipo CYP2B6 en la optimización de la dosis de efavirenz basada en farmacogenética en la población africana.

Para probar el efecto de factores genéticos y ambientales en la extensión y duración de la autoinducción del efavirenz se fusionaron los datos de los estudios con más cantidad de muestra. para poder evidenciar cuál era el mecanismo de esta disminución se midió la concentración del fármaco original y también su principal metabolito, 8 -hidroxiefavirenz.

cuando disminuía la concentración de efavirenz, se acompañaba de un aumento de 8-hidroxiefavirenz, lo que indicaba el elevado metabolismo del fármaco. se pudo atribuir que la concentración plasmática se debe a la autoinducción y al metabolismo y no a la falta de adherencia.

El estado del paciente con hepatitis B fue un importante predictor de la concentración plasmática de efavirenz. El fármaco se metaboliza principalmente en el hígado, por lo que si la función hepática está alterada puede aumentar en plasma.

Ganancia CD4: mayor en los pacientes con VIH en Tanzania que en Etiopía en semana 24 y 48. Variabilidad genética del portador puede determinar la respuesta inmune al HIV y la reconstitución inmune después de la iniciación del TARGA

Conclusión Diferencias sustanciales en el plasma del efavirenz, así como la recuperación inmunológica entre pacientes etíopes y tanzanos con HIV que reciben ART similar. Se destacó la importancia de los factores étnicos y ambientales además del genotipo CYP2B6 y ABCB1 para ser considerados para la estrategia de optimización de la dosis del efavirenz. Diferencias étnicas observadas en la exposición plasmática de efavirenz pueden dar como resultado una variabilidad poblacional en el resultado clínico y en el perfil de seguridad del tratamiento.