INVASIÓN Y METÁSTASIS Tejidos organizan:  MB Y TCI (ME) Carcinoma:  MB, TCI, MB Vascular (circulación) Invasion de la matriz extracelular: cascada metastásica: etapas: 1. «Aflojamiento» de las interacciones entre una célula tumoral y otra. 2. Degradación de la matriz extracelular. 3. Adhesión a nuevos componentes de la matriz extracelular. 4. Migración e invasión de las células tumorales. INVASIÓN DE LA MATRIZ EXTRACELULAR

INVASIÓN Y METÁSTASIS INVASIÓN DE LA MATRIZ EXTRACELULAR 1. La disociación de las células cancerosas entre sí → resultado de alteraciones en las moléculas de adhesión intercelular. Las cadherinas E median en la adhesión homotípica de las células epiteliales y señalizacion. La función de la cadherina E se pierde en algunos tumores epiteliales, como los adenocarcinomas de colon, estómago y mama. 2. La degradación de la MB Y TCI Enzimas proteolíticas de c.t.o proteasas (p. ej., fibroblastos y células inflamatorias) Proteasas, como las metaloproteinasas matriciales (MMP), la catepsina D y el activador del plasminógeno, urocinasa. La MMP9, gelatinasa que escinde el colágeno IV de la membrana basal epitelial y vascular, y también estimula la liberación del VEGF. tumores malignos sobreexpresan colagenasa de tipo IV Degradación tisular: sobreexpresión de MMP y otras proteasas.

INVASIÓN Y METÁSTASIS INVASIÓN DE LA MATRIZ EXTRACELULAR 3. Cambios en la adherencia de las células tumorales a las proteínas de la matriz extracelular. La escisión de las proteínas de la MB: colágeno IV y laminina por MMP2 o MMP9, genera nuevos sitios de unión a los receptores en las células tumorales 4. La locomoción, impulsa las células tumorales a través de las membranas basales degradadas y zonas de proteólisis matricial. Las c.t. adherirse a la matriz, despegarse y contraer el citoesqueleto de actina. (citosinas, factores autocrinos de motilidad) Además, (p. ej.,colágeno, lamina) y de algunos FG. ej., IGF I y II) realizan una actividad quimiotáctica. Las células del estroma producen el factor de crecimiento/ dispersión de hepatocitos, que se une al receptor tirosina cinasa MET de las células tumorales. (glioblastoma) Las células estromales: células de la inmunidad innata y adaptada y los fibroblastos.

INVASIÓN Y METÁSTASIS DISEMINACIÓN VASCULAR Y ALOJAMIENTO DE LAS CÉLULAS TUMORALES Circulación, las células tumorales → vulnerables a la destrucción → la tensión mecánica por cizallamiento, apoptosis (anoikis), inmunidad innata y adaptativa. Agregarse en cúmulos, adhesiones homotípicas y adhesión heterotípica (plaquetas). Unir y activar los factores de la coagulación, favoreciendo los émbolos, seguida de la salida a través de la membrana basal. Moléculas de adhesión (integrinas, receptores de laminina) y enzimas proteolíticas CD44 → migrar hacia lugares selectivos de los tejidos linfáticos, unión de CD44 al hialuronato de las vénulas de endotelio alto. El lugar por donde las células tumorales circulantes abandonan los capilares: localización anatómica y del drenaje vascular y del tropismo de ese tumor

INVASIÓN Y METÁSTASIS DISEMINACIÓN VASCULAR Y ALOJAMIENTO DE LAS CÉLULAS TUMORALE Este tropismo orgánico podría depender de estos mecanismos: Las células tumorales cuentan con moléculas de adhesión, cuyos ligandos → células endoteliales del órgano diana. Las quimiocinas determinan los tejidos destinatarios de la metástasis. Así, algunas células del cáncer de mama expresan los receptores CXCR4 y CCR7 de las quimiocinas. El tejido diana puede resultar un medio poco permisivo. Por ejemplo, el músculo esquelético y el bazo.

INVASIÓN Y METÁSTASIS GENÉTICA MOLECULAR DE LAS METÁSTASIS Fenotipo metastásico. El modelo de evolución clonal conforme se acumulan mutaciones en las células cancerosas, subgrupo poco habitual de subclones adquiere el patrón de expresión génica para la metástasis. Cánceres de mama tiene una «impronta metastásica» manifiestan una predilección por la propagación metastásica en las primeras etapas de la carcinogenia. Combina las dos, la impronta metastásica resulta necesaria, mas no suficiente, para la metástasis, y para que ocurra se precisan mutaciones adicionales. La capacidad de metastatizar no solo depende de propiedades intrínsecas, sino también de las características del microentorno.

INVASIÓN Y METÁSTASIS IMPORTANCIA DE LOS ELEMENTOS DEL ESTROMA EN LAS METÁSTASIS Los macrófagos del estroma secretan, proteínas que degradan la matriz La escisión de las proteínas de la matriz extracelular libera factores angiógenos latentes y TGF-J3. Fomentar su crecimiento e invasión, constituyen dianas potenciales para el tratamiento del cáncer.

Métodos: La tinción de inmunofluorescencia se utilizó para identificar la ubicación celular de COL1A1 en líneas celulares de cáncer de mama. La PCR en tiempo real se aplicó para medir los niveles de ARNm de COL1A1 y genes de interés. La cicatrización de heridas y el ensayo transwell se realizaron para evaluar el efecto de COL1A1 en la metástasis de células de cáncer de mama. 97 pacientes con cáncer de mama fueron reclutados en este estudio para evaluar la correlación de COL1A1 con la supervivencia y los parámetros clinicopathological.

Resultados: COL1A1 se expresó en todas las células de cáncer de mama examinadas. La caída de COL1A1 inhibió la metástasis de células de cáncer de mama, con un bajo nivel de CXCR4, independiente del proceso de transición epitelio-mesenquimal (EMT). En pacientes con cáncer de mama, la expresión celular de COL1A1 se asoció con el estado de metástasis. El aumento del nivel de COL1A1 se asoció con una supervivencia deficiente, especialmente en pacientes con cáncer de mama ER +. El nivel de expresión de COL1A1 en los tumores tendía a ser mayor con un tamaño tumoral mayor. Los pacientes con un alto nivel de COL1A1 mostraron una mejor respuesta a la quimioterapia basada en el cisplatino. Figura 4. (aumento = 400x).inmunotinción la expresión de COL1A1 en cáncer de mama. (A)Sin reacción de citoplasmático COL1A1. (B)débil reacción de citoplasma COL1A1. (C)Reacción moderada de COL1A1 citoplásmico. (D)Alta reacción de citoplasma de COL1A1. Figura 4. (aumento = 400x).inmunotinción la expresión de COL1A1 en cáncer de mama. (A)Sin reacción de citoplasmático COL1A1. (B)débil reacción de citoplasma COL1A1. (C)Reacción moderada de COL1A1 citoplásmico. (D)Alta reacción de citoplasma de COL1A1.