Inflamación

¿Qué es inflamación? Es una reacción tisular compleja que consiste básicamente en respuestas de los vasos y los leucocitos. La inflamación es un proceso tisular constituido por una serie de fenómenos moleculares, celulares y vasculares de finalidad defensiva frente a agresiones físicas, químicas o biológicas Agente agresor isquemia físicos Irritantes químicos Infección Reacción inmune

Aspectos básicos destacados en el proceso inflamtorio Primer lugar: la focalización de la respuesta, que tiende a circunscribir la zona de lucha contra el agente agresor. Segundo lugar: la respuesta inflamatoria es inmediata Tercer lugar: el foco inflamatorio atrae a las células inmunes de los tejidos cercanos

Objetivos de la inflamación  Liberarse de los restos necróticos o dañados  Liberarse de los invasores externos como (ej. Microbios)

División de la inflamación  La inflamación pude ser aguda o crónica en función de la naturaleza del estimulo y la eficacia de la reacción incial para eliminar el estimulo o los tejidos lesionados:  AGUDA: se inicia de forma rápida (en minutos) y dura poco, unas horas o pocos días; se caracteriza sobre todo por la exudación de liquido y proteínas plasmáticas (edema) y la emigración de leucocitos, sobre todo neutrófilos. exudativa  CRONICA: dura mas y se asocia a la presencia de linfocitos y macrófagos, proliferacion vascular, fibrosis y destrucción tisular. Proliferativa La inflamación termina cuando se elimina el agente responsable del daño. La respuesta inflamatoria esta relacionada con el proceso de reparación Las reacciones inflamatorias son la base de enfermedades crónicas frecuentes como : Artritis reumatoide Ateroesclerosis Fibrosis pulmonar Reacciones de hipersensibilidad ( riesgo de la vida ante picaduras de insectos, fármacos y toxinas) Puede estar implicada e la participación de enfermedades como ateroesclerorsis, diabetes tipo 2, alzhaimer, cáncer (p.ejem inflacmacioncrónica)

HITOS HISTÓRICOS EN LA INFLAMACIÓN 3000 a.- C. Papiro egipcio: - se describen características clínicas de la inflamación. Siglo I.- Celso: - refiere los 4 signos cardinales de la inflamación: rubor (enrojecimiento, tumor (edema), calor y dolor John Hunter: - considera la inflamación como una respuesta inespecífica con efectos saludables para el anfitrión Rudolf Virchow: - añade el 5º signo clínico: la pérdida de función (functio laesa) Elie Metchnikoff: - descubre la fagocitosis Thomas Lewis: - descubre el papel de la histamina en los cambios vasculares de la inflamación

Inflamación aguda  Es una respuesta rápida del organismo (anfitrion) que sirve para hacer llegar leucocitos y proteínas plasmáticas, como los anticuerpos, al foco de infección o lesión tisular. Se caracteriza principalmente por: 1. Alteraciones del calibre vascular que aumentan el flujo de sangre. 2. Cambios estructurales de los microvasos que permite la salida de la circulación de proteínas plasmáticas y leucocitos. 3. Emigración de los leucocitos de la microcirculación, acumulación de los mismos en el foco de lesión y activación para eliminar al agente lesivo.  En la inflamación aguda tenemos tres componentes básicos: la arteriola, la venula y el componente vascular.  Cuando hay una inflamación hay una vasodilatación y entonces hay aumento de la permeabilidad vascular ocrre por la vasodilatación. el segundo componente son los neutrófilos (migración), salen al tejido los neutrófilos. El tercer componente es la salida de las proteínas plasmáticas al tejido.

Inflamacion aguda  Estimulos para la inflamación aguda: Infecciones ( bacterianas, víricas, fúngicas o parasitarias) Necrosis tituslar (incluida la isquemia, traumtismos, lesiones físicas y químicas) Cuerpos extraños (astilla, polvo, suturas ) Reacciones inmunitarias (reacciones de hipersensibilidad)

SECUENCIA DE ACONTECIMIENTOS EN LA INFLAMACIÓN AGUDA  1. Reacciones de los vasos (en la inflamacion aguda) - Cambios del flujo y calibre vascular -Aumento de la permeabilidad vascular (fuga vascular) -Respuestas de los vasos linfáticos  2. Reacciones de los leucocitos (en la inflamación) - Reclutamiento de los leucocitos a los sitios de infección o lesión -Reconocimiento de los microbios y tejidos muertos -Eliminación de los agentes lesivos -Respuestas funcionales de los leucocitos activados -Liberación de productos por los leucocitos y lesiones tisulares mediadas por leucocitos -Defectos de la función leucocitaria  3. Finalización de la respuesta inflamatoria aguda

1. Reacciones de los vasos en la inflamación aguda  En la inflamación, los vasos sufren cambios que maximizan la salida de proteínas y células plasmáticas desde la circulación al foco de la lesión. El proceso de salida de líquido, proteínas y células desde el sistema vascular al tejido intersticial o a cavidades corporales se llama exudación. EXUDADO: es un líquido extravascular inflamatorio con alta concentración de proteínas, con restos celulares y una densidad > (indica permeabilidad vascular anormal por la inflamación). TRASUDADO: es un líquido con baja concentración de proteínas, escasas o nulas células y una densidad < (indica desequilibrio osmótico o hidrostático sin aumento de la permeabilidad). EDEMA: exceso de líquido en el intersticio o en las cavidades serosas (exudado o trasudado). PUS: (exudado purulento) es un exudado inflamatorio rico en leucocitos, en su mayoría neutrófilos, restos de células muertas y en muchos casos, microbios. SECUENCIA DE ACONTECIMIENTOS EN LA INFLAMACIÓN AGUDA

SECUENCIA DE ACONTECIMIENTOS EN LA INFLAMACION AGUDA  1. Reacciones de los vasos - Cambios del flujo y calibre (consisten en vasodilatcion, aumento de la permeabildad de los microvasos, perdida del liquido y aumento del diámetro vascular, estasis que provoca acumulación de leucocitos sobre todo de neutrofilos) -Aumento de la permeabilidad vascular(fuga vascular) con formación de edema. Hay varios mecanismos que pueden coincidir: ( ESQUEMA A.B. C.D. Y E) - - Respuestas de los vasos linfáticos (similar a la de los vasos sanguíneos, para drenar el edema intersticial)

SECUENCIA DE ACONTECIMIENTOS EN LA INFLAMACION AGUDA  2. Reacciones de los leucocitos (en la inflamación) - Reclutamiento de los leucocitos a los sitios de infección o lesión -Reconocimiento de los microbios y tejidos muertos -Eliminación de los agentes lesivos -Respuestas funcionales de los leucocitos activados -Liberación de productos por los leucocitos y lesiones tisulares mediadas por leucocitos -Defectos de la función leucocitaria

- Reclutamiento de los leucocitos a los sitios de infección o lesión (foco)  Se divide en los siguientes pasos: 1.En la luz: marginación, rodamiento y adherencia al endotelio 2.Migración a través del endotelio y la pared vascular 3.Migración dentro de los tejidos en dirección a un estimulo quimiotáctico -Adherencia de los leucocitos al endotelio (marginación) y rodamiento (selectinas L, E y P). -Adherencia firme de los leucocitos al endotelio (integrinas). -Migración de los leucocitos a través del endotelio (PECAM-1 [CD31]). -Quimiotaxis de los linfocitos: migración al foco por gradiente químico hacia productos exógenos (“ quimiotaxinas exógenas ”, p. ej.: productos bacterianos[N- formilmetionina]) y “ quimiotaxinas endógenas ” (citocinas [IL-8], componentes del complemento [C5a, C3], metabolitos del ácido araquidónico [leucotrieno B4 – LTB4]) (fenómenos leucocitarios): Una función de la inflamación es la llegada de los leucocitos al lugar de la lesión. La secuencia de acontecimientos en la extravasación es la siguiente:

MOLÉCULAS DE ADHERENCIA ENTRE LOS LEUCOCITOS Y EL ENDOTELIO

Fenomenos leucocitarios  Marginacion: proceso de redestribucion donde en la vénulas los eritrocitos se limitan a una columna axial central y los leucocitos se localizan en la periferia, están desplazados los leucocitos hacia la pared del vaso  Rodamiento: Cuando los leucocitos de forma individual y en filas se colocan sobre el endotelio y se adhieren al mismo de forma transitoria. pavimentacion.  Pavimentacion: Descansan en un punto donde se adhieren firmemente al endotelio, quedando el endotelio revestido por leucocitos.  Adhesion: Las adherencias vienen dadas por unas proteínas de la superficie del leucocito, las integrinas. TNF e IL-1 (citocinas liberadas por los macrófagos tisulares, mastocitos y células endoteliales en respuesta a un microb  Transmigracion o diapédesis: es la migración de los leucocitos a través del endotelio de las vénulas postcapilares. Las quimiocinas actúan sobre los leucocitos adheridos y estimulan la migración de las células a través de los espacios interendoteliales hacia el foco de la lesión o de la infección.  Quimiotaxis: migración de los leucocitos hacia los sitios de infección o lesión a lo largo de un gradiente químico.  Fagocitosis: es la ingestión de microorganismos o partículas de materia resultantes de la rotura del tejido por los leucocitos polimorfonucleares, monocitos o fagocitos hísticos.

- Eliminación de los agentes lesivos  Fagocitosis implica tres pasos secuenciales: -Reconocimiento y unión de la partícula a ingerir opsonización de los microbios -- Atrapamiento y formación de la vacuola fagocítica formación de pseudópodos y del fagosoma fusión del fagosoma con el lisosoma -- Destrucción o degradación del material ingerido mediante especies reactivas del oxígeno (ERO) y especies reactivas del nitrógeno (NO) (estallido oxidativo). Sistema bactericida potente: H2O2-MPO-Haluro (Cl- ) Otras sustancias: (gránulos azurófilos) defensinas, lisozima, lactoferrina, proteína básica mayor, etc.

- Defectos de la función leucocitaria  Defectos hereditarios en la adherencia leucocitaria  Defectos hereditarios en la función de los fagolisosomas: eje. S. DE CHEDIAK- HIGASHI un transtorno autosómico recesivo  Defectos hereditarios de la actividad microbicida

- Finalizacion de la respuesta inflamatoria aguda  Semivida corta de los mediadores  Semivida de los neutrófilos muren por apoptosis

Mediadores químicos del dolor  Moleculas químicas que fundamentalmente son las responsables de las respuestas de inicio del proceso inflamatorio.

MEDIADORES QUÍMICOS DE LA INFLAMACIÓN  MEDIADORES DE ORIGEN CELULAR -Aminas vasoactivas: histamina y serotonina -Metabolitos del ácido araquidónico(AA), prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas - Factor activador de las plaquetas - Especies reactivas del oxígeno - Óxido nítrico (NO) -Citoquinas y quimiocinas - Factor de necrosis tumoral ( ) TNF e interleucina-1 (IL-1) -Sustancias de los gránulos lisosómicos: lisozima, mieloperoxidasa, etc -Neuropéptidos: sustancia P  MEDIADORES DERIVADOS DE PROTEÍNAS PLASMÁTICAS - Sistema del complemento - Sistemas de la coagulación y las cininas

Metabolitos del acido araquidónico: protaglandinas, leucotrienos y lipoxinas

Patrones morfológicos de la inflamación aguda  Inflamacion serosa: Se caracteriza por la extravasación de un trasudado que puede derivar del plasma o de las secreciones de mesotelios (peritoneo, pleura o pericardio). La acumulación del líquido en las cavidades se llama derrame. Ejemplo: ampollas tras quemadura.  Inflamacion fibrinosa: En lesiones que aumentan la permeabilidad vascular, el fibrinógeno se deposita extracelularmente en forma de fibrina. Ocurre cuando el derrame es grande o existe estímulo procoagulante (p. ej.: células cancerosas). Si no se elimina la fibrina, se puede organizar cicatrices fibrosas. Ejemplo: pericarditis fibrinosa, pleuritis, etc  Inflamacion supurativa o purulenta: abscesos, Hay pus (exudado purulento) constituído por neutrófilos, células necróticas y líquido de edema. Ciertas bacterias piógenas son productoras de pus. La supuración localizada origina abscesos, que son acumulaciones localizadas de tejido inflamatorio purulento. Ejemplo: absceso por estafilococos.  Ulceras: es un defecto local, o excavación de la superficie de un órgano o tejido, que está producido por desprendimiento (pérdida) del tejido necrótico inflamado. En fase aguda hay infiltración polimorfonuclear intensa y dilatación vascular. En la cronicidad hay proliferación fibroblástica, cicatrización y acumulación de linfocitos, macrófagos y células plasmáticas. Ejemplo: úlcera péptica gástrica.

Fases de la inflamación (etapas en las que se divide)  1. liberación de mediadores. Son moléculas, la mayor parte de ellas, de estructura elemental que son liberadas o sintetizadas por el mastocito bajo la actuación de determinados estímulos.  2- Efecto de los mediadores. Una vez liberadas, estas moléculas producen alteraciones vasculares y efectos quimiotácticos que favorecen la llegada de moléculas y células inmunes al foco inflamatorio.  3- Llegada de moléculas y células inmunes al foco inflamatorio. Proceden en su mayor parte de la sangre, pero también de las zonas circundantes al foco.  4- Regulación del proceso inflamatorio. Como la mayor parte de las respuestas inmunes, el fenómeno inflamatorio también integra una serie de mecanismos inhibidores tendentes a finalizar o equilibrar el proceso.  5- Reparación. Fase constituida por fenómenos que van a determinar la reparación total o parcial de los tejidos dañados por el agente agresor o por la propia respuesta inflamatoria.

Inflamación crónica  Es una inflamación de duración prolongada (semanas o meses) y en este período coexisten la inflamación activa, la destrucción tisular y el intento de reparación en condiciones variables. Ejp,,, emplos: artritis reumatoide, aterosclerosis, tuberculosis, fibrosis pulmonar, etc.

CAUSAS DE LA INFLAMACIÓN CRÓNICA  Infecciones persistentes por gérmenes difícil de erradicar: sífilis, tuberculosis, hongos, etc. Hay toxicidad baja y reacción de hipersensibilidad retardada. A veces hay respuesta inflamatoria de tipo granulomatoso.  Enfermedades autoinmunes: lupus eritematoso, artritis reumatoide, p, g, esclerosis múltiple, enfermedades alérgicas, etc  Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos Exógenos: sílice (silicosis) Endógenos: lípidos tóxicos del plasma (aterosclerosis)

CARÁCTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS DE LA INFLAMACIÓN CRÓNICA  A diferencia de la inflamación aguda, que se manifiesta con cambios vasculares, edema y una infiltración principalmente neurofilica, la inflamación crónica se caracteriza por:  Inflamacion con células mononucleares (“inflamatorias crónicas”): - Macrófagos - Linfocitos - Células plasmáticas  Destrucción tisular inducida: por el agente lesivo o por las células inflamamatorias  Reparación: - Proliferación de nuevos vasos (angiogenia) - Fibrosis

 El macrófago es la celula predominante en la inflamcion crónica. Los macrófagos son un componente del sistema mononuclear fagocitico  Otros tipos de células implicadas en la inflamación crónica son los linfocitos, las células plasmasticas, los eosinofilos y los mastocitos.

Inflamación granulomatosa  La inflamación granulomatosa es un tipo específico de inflamación crónica con presencia de granulomas.  Un granuloma es un foco de inflamación crónica correspondiente a agregaciones microscópicas de macrófagos convertidos en células epitelioides, rodeados de un collar de leucocitos mononucleares, sobre todo linfocitos y algunas células plasmáticas.

Causas de inflamación granulomatosa  Bacterianas: Tuberculosis, Lepra, Goma sifilítico, Enfermedad por arañazo de gato  Parasitarias: Esquistosomiasis  Micóticas: Histoplama capsulatum, Blastomicosis, Cryptococcus neoformans  Metales: Silicosis, Beriliosis  Cuerpos extraños: Hilo de sutura, prótesis mamarias, injertos vasculares  Desconocido: Sarcoidosis

Efectos sistémicos de la inflamación  Reacción de fase aguda (cambios sistémicos asociados a la fase aguda): -Fiebre -Somnolencia - Malestar general -Anorexia - Hipotensión - ⇑ degradación proteínas del músculo esquelético - ⇑ síntesis hepática de proteínas (proteína C reactiva, fibrinógeno, etc) -Leucocitos: leucocitosis, reacción leucemoide (por TNF e IL-1), eosinofilia, linfocitosis, leucopenia -Aumento del pulso, etc.

Consecuencias de una inflamación defectuosa o excesiva  Aumenta la suceptibilidad a las infecciones y retraso en la cicatrización de heridas  Es la base de muchos tipos de enfermedades humanas. (ateroesclerosis, cardiopatía isquémica, Alzheimer)