Diapositivas de apoyo

La seguridad y tolerabilidad de FORXIGA® y XIGDUO® se han demostrado a través de un extenso programa de desarrollo clínico1,2 Eventos CV (hasta 4 años)3* Fracturas de hueso7 No hay desequilibrio entre FORXIGA® y placebo en: eGFR de más de 2 years4 Amputaciones6 Baja tasa de ITU/IG1,2 Hiperkalemia5 Baja tasa de CAD1,2 Experiencia en una amplia gama de poblaciones de pacientes y regímenes de tratamiento: FORXIGA® tiene un perfil de seguridad demostrado en 13 estudios controlados con placebo6: Confirmado a las 24 semanas en 2.300 pacientes y hasta 102 semanas en 2.026 pacientes XIGDUO® tiene un perfil de seguridad demostrado en cinco estudios7 controlados con placebo en más de 600 pacientes CV: cardiovascular; CAD cetoacidosis diabética; IG: infección genital; ITU: infección del tracto urinario. 1. FT FORXIGA 2. FT XIGDUO 3. Sonesson C, et al. Cardiovasc Diabetol 2016;15:37; 4. Kohan DE, et al. J Nephrol 2016;29:391–400; 5. Yavin Y, et al. Diabetes Ther 2016;7:125-37; 6. Jabbour et al. The Incidence of Amputation in the Dapagliflozin Clinical Trial Program. Poster presented at the 14th Annual World Congress on Insulin Resistance, Diabetes & Cardiovascular Disease (WCIRDC), Los Angeles, CA, USA; Supported by: December 1–3, 2016 7 Jabbour et al. Safety and Tolerability of Dapagliflozin: Update on Bone Fractures, Renal Safety,and Diabetic Ketoacidosis. Poster presented at the 14th Annual World Congress on Insulin Resistance, Diabetes & Cardiovascular Disease (WCIRDC), Los Angeles, CA, USA; Supported by: December 1–3, 2016 * Esta información se ha obtenido de un metaanálisis. Referencia 3

En su meta-análisis CV, dapagliflozina no demostró ningún riesgo aumentado de eventos CV (datos de hasta 4 años) En su meta-análisis CV, donde se incluyen los 21 ensayos de Fase IIb/III (n = 9.339), dapagliflozina no mostró aumento en el criterio de valoración compuesto primario de muerte CV, accidente cerebrovascular, MI y hospitalización por angina inestable con dapagliflozina, con datos hasta 4 años1 Sin riesgo aumentado de muerte CV u hospitalización por insuficiencia cardiaca (HR = 0,70, IC del 95%, 0,36 a 1,36 y FC = 0,37, IC del 95%, 0,16 a 0,89, respectivamente)1. CV events were adjudicated by an independent committee. Cardiac failure: Experience in NYHA Class I–II is limited, and there is no experience in clinical studies with FORXIGA in NYHA Class III–IV. FORXIGA is not recommended for use in patients receiving loop diuretics or who are volume depleted, e.g. due to acute illness (such as gastrointestinal illness). NYHA, New York Heart Association. Por favor, consulte información adicional en las notas de la diapositiva. IC: intervalo de confianza; CV: cardiovascular; CR: cociente de riesgo; MACE: evento cardiovascular adverso mayor ; IM: infarto de miocardio. 1. Sonesson C, et al. Cardiovasc Diabetol 2016;15:37

Dapagliflozina no ha mostrado ningún riesgo aumentado de eventos CV (datos a 4 años) Perfil de seguridad CV consistente en pacientes con o sin antecedentes de enfermedad CV1 No hay riesgo aumentado de eventos CV tempranos (<30 días)1 No hay evidencia de un mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE)1 Un ensayo clínico randomizado de resultados de eventos cardiovasculares (CV) para evaluar los efectos de FORXIGA® en las tasas de eventos CV a largo plazo  (DECLARE; NCT01730534)1 CV events were adjudicated by an independent committee. Cardiac failure: Experience in NYHA Class I–II is limited, and there is no experience in clinical studies with FORXIGA in NYHA Class III–IV. FORXIGA is not recommended for use in patients receiving loop diuretics or who are volume depleted, e.g. due to acute illness (such as gastrointestinal illness). NYHA, New York Heart Association. Por favor, consulte información adicional en las notas de la diapositiva. IC: intervalo de confianza; CV: cardiovascular; CR: cociente de riesgo; MACE: evento cardiovascular adverso mayor ; IM: infarto de miocardio. 1. Sonesson C, et al. Cardiovasc Diabetol 2016;15:37;

Dapagliflozina ha mostrado mantener la TFGe estable de 4 años2 Además, no se ha observado ningún deterioro de la función renal con el tratamiento con FORXIGA® durante 4 años2. No se ha observado desequilibrio entre los eventos adversos relacionados con la insuficiencia renal con FORXIGA® frente a placebo3 Dapagliflozina puede utilizarse sin reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, pero no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (TEFG < 60 mL/min/1.73 m2 o CrCl < 60 mL/min)3 CrCl, aclaramiento de creatinina; TEFG: tasa estimada de filtrado glomerular . 1. Kohan DE, et al. J Nephrol 2016;29:391–400; 2. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab 2015;17:581–90; 3 FORXIGA. FT

Dapagliflozina ha demostrado una tasa comparable de hiperkalemia frente a placebo Los datos agrupados en más de 2.300 pacientes no encontraron ningún cambio clínicamente relevante respecto al valor basal del potasio sérico con dapagliflozina durante 24 semanas1 - 0,05 mmol / L (CL: -0,07, -0,03) con dapagliflozina 10 mg (n= 2360) vs. - 0,02 mmol / L (CL: -0,04, 0,00) con placebo (n = 2295) 1. Yavin Y, et al. Diabetes Ther 2016;7:125-37.

No se ha detectado desequilibrio en la tasa de fracturas óseas con FORXIGA® frente a placebo No hay cambios en los marcadores relevantes de la formación y reabsorción ósea de la DMO durante dos años1 Ningún desequilibrio en las fracturas entre FORXIGA ®y placebo3 No hay evidencia clara de que FORXIGA® induzca desmineralización ósea o incremente la tasa de fracturas en una población diabética con función renal normal o ligeramente alterada3 DMO: densidad mineral ósea. 1. Bolinder J, et al. Diabetes Obes Metab 2014;16:159–69; 2 Jabbour et al. Safety and Tolerability of Dapagliflozin: Update on Bone Fractures, Renal Safety, and Diabetic Ketoacidosis. Poster presented at the 14th Annual World Congress on Insulin Resistance, Diabetes & Cardiovascular Disease (WCIRDC), Los Angeles, CA, USA; Supported by: December 1–3, 2016.

Bajo ratio de ITUs con FORXIGA® y XIGDUO® Bajo ratio de ITUs (4.7% FORXIGA® vs 3.5% placebo) e infecciones genitales (5.5% FORXIGA® vs 0.6% placebo*)1,2 La mayoría de las infecciones fueron de leves a moderadas y los sujetos respondieron a un ciclo inicial de tratamiento convencional y rara vez ocasionaron la interrupción del tratamiento con dapagliflozina1,2 *Vulvovaginitis, balanitis e infecciones genitales relacionadas UTI, urinary tract infection. 1. FT FORXIGA 2. FT XIGDUO

Volumen de depleción poco común con FORXIGA® y XIGDUO® Se notificaron reacciones relacionadas con depleción del volumen (incluyendo notificaciones de deshidratación, hipovolemia o hipotensión) en el 1,1% y 0,7%, de los sujetos tratados con dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente1,2. Las reacciones graves se dieron en < 0,2% de los sujetos, repartidos de forma equilibrada entre dapagliflozina 10 mg y placebo1,2 1. FT FORXIGA 2. FT XIGDUO.

Bajo índice de CAD con FORXIGA® Se han notificado casos raros de cetoacidosis diabética (CAD), incluyendo casos potencialmente mortales, en pacientes tratados con inhibidores de la SGLT2, incluida dapagliflozina, en ensayos clínicos y tras la comercialización1,2 En varios casos, la presentación del cuadro clínico fue atípico con ascenso moderado de los niveles de glucosa en sangre, por debajo de 14 mmol/l (250 mg/dl)1,2 El riesgo de cetoacidosis diabética se debe considerar en el caso de síntomas inespecíficos tales como nauseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad respiratoria, confusión, fatiga o somnolencia inusuales. Si estos síntomas aparecen, se debe evaluar de forma inmediata a los pacientes para valorar si se trata de una cetoacidosis, independientemente de los niveles de glucosa en sangre. En pacientes dónde se sospecha o diagnostica CAD, se debe de interrumpir inmediatamente el tratamiento con dapagliflozina. Se debe de interrumpir el tratamiento en pacientes que están hospitalizados por un procedimiento quirúrgico mayor o enfermedades agudas graves. En ambos casos, el tratamiento con dapagliflozina se puede reanudar una vez que el estado del paciente se haya estabilizado. Antes de iniciar el tratamiento con dapagliflozina, se deben considerar los antecedentes del paciente que pueden predisponer a la cetoacidosis. Los pacientes que pueden tener mayor riesgo de CAD son aquellos pacientes con baja reserva funcional de las células-beta (p. ej., pacientes con diabetes tipo 2 con el péptido‑C disminuido o con diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) o pacientes con antecedentes de pancreatitis), pacientes con situaciones que conducen a la ingesta restrictiva de alimentos o deshidratación grave, pacientes para los cuales las dosis de insulina sean reducidas y pacientes con aumento de las necesidades de insulina debido a enfermedades agudas, cirugía o abuso del alcohol. Los inhibidores SGLT2 se deben de usar con precaución en estos pacientes. No se recomienda reanudar el tratamiento con un inhibidor SGLT2 en los pacientes tratados con el inhibidor de SGLT2 con CAD, a no ser que se haya identificado y resuelto otro factor desencadenante claro. 1. FT FORXIGA 2. FT XIGDUO.

Dapagliflozina como complemento a la metformina frente a SU demostró un menor riesgo de hipoglucemia frente a SU a los 4 años1* Casi 10 veces menor incidencia de hipoglucemia con FORXIGA frente a SU a los 4 años 1 * El riesgo de hipoglucemia con FORXIGA depende del tipo de tratamiento de base utilizado2 Estudio de Fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos similares, 52 semanas, controlado por glipizida, de no inferioridad con una extensión doble ciega para evaluar el perfil de eficacia y seguridad de FORXIGA 10 mg + metformina (1.500- 2.000 mg/día) frente a glipizida + metformina (1.500-2.000 mg/día) en pacientes con control glucémico inadecuado (HbA1c > 6.5% y ≤ 10%) con solo metformina1 SU: sulfonilurea. 1. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab 2015;17:581–90; 2. FORXIGA. Summary of product characteristics, 2016. grafica construida a partir de este esudio

La tasa de hipoglucemia con FORXIGA® depende de la terapia de base utilizada La frecuencia de la hipoglucemia fue similar con FORXIGA® 10 mg frente a placebo (incluyendo hasta 102 semanas de tratamiento), con la excepción de los estudios con complemento a SU y a las terapias con insulina1 Por favor, consulte información adicional en las notas de la diapositiva. SU: sulfonilurea. Adaptado de:1 FORXIGAFT; 2. EMDAC Background document. Available at: www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm378079.pdf. Last accessed September 2016.

Dapagliflozina: perfil de seguridad, precauciones y alertas La eficacia de dapagliflozina, depende de la función renal, y la eficacia se reduce en pacientes con insuficiencia renal moderada y, probablemente, sea inexistente en pacientes con insuficiencia renal grave. Por tanto, no se recomienda emplear este medicamento en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave.1 No se recomienda el uso de este medicamento en pacientes que estén recibiendo diuréticos del asa (ver sección 4.5) o que presenten depleción del volumen, debido por ejemplo a enfermedades agudas (tales como enfermedad gastrointestinal).1 La excreción urinaria de glucosa puede asociarse a un aumento del riesgo de infecciones del tracto urinario; por tanto, se debe considerar la interrupción temporal de la medicación durante el tratamiento de la pielonefritis o la urosepsis 1 La experiencia terapéutica en pacientes de 75 años o mayores es limitada. No se recomienda iniciar el tratamiento en esta población1. FDA, Food and Drug Administration; NYHA, New York Heart Association; SGLT2, sodium-glucose co-transporter-2; UTI, urinary tract infection. 1. FT XIGDUO. FT FORXIGA

XIGDUO®: perfil de seguridad precauciones y alertas Xigduo® está contraindicado en los siguientes casos: hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes; cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (como acidosis láctica, cetoacidosis diabética); precoma diabético; insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min) cuadros agudos que puedan alterar la función renal como: deshidratación, infección grave, shock; enfermedad aguda o crónica que pueda causar hipoxia tisular, como: insuficiencia cardíaca o respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock; insuficiencia hepática intoxicación etílica aguda, alcoholismo 1 Xigduo® no se debe usar en pacientes con diabetes mellitus tipo 1, ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética1. CrCl, creatinine clearance; CAD, diabetic ketoacidosis; eGFR, estimated glomerular filtration rate; MI, myocardial infarction. 1. XIGDUO. FT FORXIGA.