Desmontando mitos sobre Hipolipemiantes

¿Qué se busca al instaurar un tratamiento hipolipemiante? Preguntas a lanzar a asistentes: ¿Qué se busca al instaurar un tratamiento hipolipemiante? ¿Cuál es nuestro objetivo terapéutico?

¿Por qué los profesionales eligen un medicamento frente a otro? Preguntas a lanzar a asistentes: ¿Por qué eligimos un hipolipemiante frente a otro? ¿Qué los diferencia a la hora de seleccionarlos como herramienta terapéutica?

¿Qué se busca al instaurar un tratamiento hipolipemiante? Probablente, todos estemos de acuerdo en que el objetivo que perseguimos a la hora de instaurar un tratamiento hipolipemiante es reducir el riesgo del paciente de padecer algún tipo de enfermedad CV.

¿Qué se busca al instaurar un tratamiento hipolipemiante? Todos tenemos establecida la asociación entre niveles de colesterol, más concretamente de c-LDL, y actualmente otras lipoproteínas relacionadas, y el riesgo de sufrir enfermedad CV. Sin embargo, también es cierto que es objeto continuo de debate en los últimos años el hecho de si existe una asociación clara entre la reducción de c-LDL y la reducción de eventos CV.

¿Reducir el c-LDL se relaciona con una reducción de eventos CV? ¿Cuánto más bajos los niveles de LDL-colesterol o colesterol total mejores resultados en salud, menor mortalidad? Lo cierto es que hay argumentos a favor y argumentos en contra, con lo que no se trata de una cuestión cerrada aún. Vamos repasar estos argumentos.

1% - 33% - 4%

2% Tonkin et al. N Engl J Med. 1998 Nov 5;339(19):1349-57. The LIPID study

-25% -43% 2% Canon et al. N Engl J Med 2015;372:2387-97. IMPROVE-IT

Relación entre reducción de c-LDL y reducción de eventos Baiget et al. Lancet. 2005 Oct 8;366(9493):1267-78.

Relación entre reducción de c-LDL y reducción del tamaño de la placa de ateroma

Este efecto sobre la placa de ateroma ha sido comprobado con el uso de estatinas de alta intensidad (ATORVASTATINA 80 MG y ROSUVASTATINA 40 MG), con una mayor diferencia en la reducción de la placa de ateroma en la rama de tratamiento de ROSUVASTATINA.

En 2013 surgen las guias de la American College of Cardiology/American Heart Association: no se debe tratar según objetivos de reducción de c-LDL, sino valorar el riesgo y establecer la pertenencia del paciente a una de estas 4 categorías: - Enfermedad CV aterosclerótica establecida: deben recibir tratamiento de alta intensidad con estatinas (si su edad es <75 años) o de intensidad moderada (si >75 años). - Los pacientes con un cLDL ≥190 mg/dL deben recibir un tratamiento de alta intensidad con estatinas. - Los pacientes diabéticos con edad entre 40-75 años, c-LDL entre 70-189 mg/dL y sin enfermedad CV establecida: deben recibir un tratamiento de intensidad moderada con estatinas (y, posiblemente de alta intensidad si el riesgo cardiovascular a 10 años es ≥7,5%). - Los pacientes sin una enfermedad cardiovascular establecida ni diabéticos con unos niveles de cLDL entre 70-189 mg/dL y un riesgo cardiovascular estimado a 10 años ≥7,5% deben recibir un tratamiento moderado o intensivo con estatinas.

1. No hay base científica para tratar con objetivos de c-LDL - No ECA con objetivos c-LDL. - Otros fármacos que reducen el c-LDL no reducen morbi-mortalidad (fibratos, evacetrapib). No hay ensayos clínicos diseñados con objetivos de reducción de c-LDL. Fármacos como las estatinas administrados en dosis fijas han demostrado reducir la mortalidad, pero otros fármacos que reducen el c-LDL, como los fibratos no han demostrado reducir la morbi-mortalidad.

¿? 1. No hay base científica para tratar con objetivos de c-LDL - No ECA con objetivos c-LDL. c-LDL<150 mg/dL ¿? No hay ensayos clínicos diseñados con objetivos de reducción de c-LDL. Fármacos como las estatinas administrados en dosis fijas han demostrado reducir la mortalidad, pero otros fármacos que reducen el c-LDL, como los fibratos no han demostrado reducir la morbi-mortalidad. c-LDL<100 mg/dL

Evacetrapib modifica el perfil lipídico doblemente: incrementa el c-HDL y reduce el c-LDL aproximadamente en un 40%.

Sin embargo, con un número muy elevado de pacientes, y un seguimiento a 3 años, la capacidad para reducir eventos CV resulta nula. El estudio estaba diseñado para encontrar una diferencia del 2% entre los grupos.

Esta diferencia se encuentra ausente en el global de variables y en cada una de ellas de forma individual, aún habiéndose estudiado en una población de pacientes de elevado RCV.

En los proximos meses conoceremos los resultados del uso dfe EVOLOCUMAB en pacientes de alto RCV. El estudio FOURIER, que incluyer a más de 27.000 pacientes, está diseñado para encontrar una diferencia de eventos CV del 2% en comparación con placebo.

2. La seguridad de tratar con objetivos de c-LDL no ha sido demostrada Tratar con objetivos c-LDL puede: - Conducir a usar nuevos fármacos de seguridad no suficientemente demostrada. - Conducir a tratar a pacientes con bajo RCV. No hay ensayos clínicos diseñados con objetivos de reducción de c-LDL. Fármacos como las estatinas administrados en dosis fijas han demostrado reducir la mortalidad, pero otros fármacos que reducen el c-LDL, como los fibratos no han demostrado reducir la morbi-mortalidad.

Rev Esp Cardiol Supl. 2015;15(A):18-21

1. No eliminar los objetivos lipídicos: redefinirlos 2. Mejorar la orientación sobre la evaluación de colesterol 3. Ampliar el concepto de edad 4. Ampliar la evidencia disponible: inclusión de más niveles de evidencia Rev Esp Cardiol Supl. 2015;15(A):18-21

Edad

1,9 % Edad 3,6 % 8,7 % IMPROVE-IT 2%

Esta semana se ha publicado (27 de septiembre 2016) un meta-analisis que trata de establecer la relación entre la reducción del riesgo de padecer eventos CV y la reducción lograda con diferentes estrategias para reducir el c-LDL. Entre ellas se separan dos grandes grupos: Las que logran una reducción junto con una sobreexpresión del receptor de c-LDL: estatinas, ezetimiba, by-pass ileal, secuestrantes de ácidos biliares y dieta. Las que logran una reducción de c-LDL que no se acompaña de sobreexpresión del receptor: evacetrapib, fibratos, niacina y anti-PCSK9. JAMA. 2016;316(12):1289-1297

Otro hallazgo interesante de este estudio es la diferente relación REDUCCIÓN c-LDL  REDUCCIÓN EVENTOS en prevención secundaria y en prevención primaria. JAMA. 2016;316(12):1289-1297

Pero… mientras discutimos y se resuelve esta duda ¿Qué criterio utilizamos para tratar a los pacientes? Parece que hay acuerdo en dos cuestiones: Hay diferentes niveles de riesgo de padecer un evento CV. Los objetivos de c-LDL podrían seguir aportando algún beneficio al paciente.

Recodar: estamos tratando factores de riesgo El riesgo cardiovascular establece la probabilidad de sufrir una enfermedad cardiovascular en un determinado período de tiempo, generalmente 10 años por la presencia o interacción de uno o más factores de riesgo (HTA, dislipemia, diabetes, edad, sexo, tabaquismo, obesidad). Lo primero que hemos de determinar es el riesgo cardiovascular del paciente. Cómo están influenciando cada uno de los diferentes factores de riesgo. SCORE: Estima el riesgo a 10 años de un primer evento aterosclerótico mortal como infarto, ictus, aneurisma de Ao y otros. Utiliza: sexo, edad, TA, tabaquismo, colesterol. Utiliza mortlidad cardiovascular en lugar de eventos totales mortales y no mortales ya que la muerte es un hecho medible y reproducible.

¿Quién necesita tratamiento hipolipemiante? 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice, European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehw106

SCORE Riesgo a los 10 años de enfermedad cardiovascular mortal

SCORE Riesgo a los 10 años de enfermedad cardiovascular mortal 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice, European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehw106

El objetivo principal del tratamiento hipolipemiante es la reducción de eventos CV La relación entre la capacidad para reducir la concentración plasmática de c-LDL y la reducción de morbimortalidad CV dispone de argumentos a favor y en contra Un enfoque basado en la valoración del riesgo complementado por un escalado de objetivos de reducción de c-LDL parece razonable Las estatinas son los hipolipemiantes con una mayor evidencia de reducción de morbi-mortalidad En pacientes que son intolerantes a estatinas puede ser una alternativa de tratamiento. Evaluar riesgo beneficio. 32

¿Por qué los profesionales eligen un medicamento frente a otro?

Eficacia Simvastatina Fluvastatina Simvastatina Pravastatina Lovastatina Pravastatina Lovastatina Pravastatina Simvastatina es la que tiene una evidencia de reducción de eventos más sólida. Pravastatina ha demostrado reducir eventos CV, pero no hay información concluyente sobre su beneficio en mortalidad, y los datos del principal estudio ALLHAT-LLT no encuentran beneficios en términos de mortalidad ni morbimortalidad CV.

Eficacia Atorvastatina 4% 1% Atorvastatina si ha demostrado reducir eventos CV, tanto en prevención primaria, como en prevención secundaria.

Eficacia Rosuvastatina 1% 1,3%

Eficacia Pitavastatina Pitavastatina no dispone de estudios que hayan sido diseñados para demostrar reducción de morbimortalidad CV. Tan sólo dispone de estudios con un número de pacientes reducido, y con cortos tiempos de seguimiento, en los que se demuestra su capacidad para reducir el c-LDL.

Eficacia En cuanto a la capacidad para lograr una reducción del c-LDL, como parámetro de eficacia, todas presentan una relación dosis dependiente. Rosuvastatina en dosis de 20-40mg, atorvastatina en dosis de 40-80mg poseen la mayor capacidad de reducción de c-LDL.

¿Añade eficacia EZETIMIBA? 1,9 % Edad 3,6 % 8,7 % IMPROVE-IT ¿Añade eficacia EZETIMIBA? 2%

Todas las estatinas han demostrado capacidad para reducir la concentración plasmática de c-LDL Atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina han demostrado reducir la morbimortalidad CV en prevención secundaria y primaria Rosuvastatina carece de resultados de reducción de morbi-mortalidad en pacientes con enfermedad CV (prevención 2ª) Pitavastatina no hs demostrado reducir morbimortalidad en ninguno de los escenarios planteados Ezetimiba asociado a simvastatina reduce la morbimortalidad CV en pacientes con enfermedad CV establecida, especialmente de edad avanzada En pacientes que son intolerantes a estatinas puede ser una alternativa de tratamiento. Evaluar riesgo beneficio. 41

¿Son seguras las estatinas?

En este network metaanálisis se comparan todas las estatinas tanto en prevención primaria como secundaria (135 ensayos), con casi 250.000 pacientes y un tiempo de seguimiento de 1.3 años. Observamos las diferencias en cuanto a abandonos, mialgias, aumento TST y aumento CK. En la gráfica se representan la mejor tolerancia y seguridad de las estatinas. A mayor puntuación mejor tolerancia y seguridad. Así simvast y pravast se muestran las mas seguras. Pitavastatina aparece como la menos segura tanto desde el punto de vista de la toxicidad muscular y hepática como en cuanto al abandono del tratamiento. 44

Estatinas ↑intensidad Estatinas lipófilas Atorvastatina Simvastatina Lovastatina Estatinas ↑intensidad Rosuvastatina ≥10 mg Atorvastatina ≥20 mg Simvastatina ≥40 mg

Sattar, et al. Lancet. 2010 Feb 27;375(9716):735-42. El metaanálisis de Sattar y col (100) que analiza 13 estudios de estatinas en comparación con placebo con una duración media de 4 años, muestra como el desarrollo de diabetes en pacientes en tratamiento con estatinas tiene una OR:1.09 (IC95%, 1.02-1.07), no encontrando diferencias entre las estatinas hidrófilas (pravastatina, rosuvastatina) y las lipófilas( simvastatina, atorvastatina, lovastatina). Sattar, et al. Lancet. 2010 Feb 27;375(9716):735-42. 47

Aunque hay creencias relacionadas con un efecto positivo de pitavastatina sobre la sensibilidad a la insulina, y una mejora del control glucémico en pacientes diabéticos, esto no ha podido probarse. 48

Aunque hay creencias relacionadas con un efecto positivo de pitavastatina sobre la sensibilidad a la insulina, y una mejora del control glucémico en pacientes diabéticos, esto no ha podido probarse. 49

Estatinas ↑intensidad Estatinas lipófilas Atorvastatina Simvastatina Lovastatina Estatinas ↑intensidad Rosuvastatina ≥10 mg Atorvastatina ≥20 mg Simvastatina ≥40 mg 50

RR 1,15 Dormuth CR, et al. BMJ. 2014 May 29;348:g3244 En el estudio de Dormuth y col (101) realizado en 2014 (N=136966, dos años de seguimiento) se analiza la posible relación entre las estatinas de alta intensidad o baja intensidad con el desarrollo de diabetes en pacientes en prevención secundaria (infarto de miocardio, arteriopatía coronaria, intervención coronaria percutánea, ictus) y que previamente no presentaban diabetes. Se concluye que las estatinas de alta intensidad (rosuvastatina ≥10 mg, atorvastatina ≥20 mg y simvastatina ≥40 mg) se relacionan con un riesgo mayor de desarrollar diabetes que las de menor intensidad (el resto de dosis de estas estatinas y el resto de estatinas). El aumento de diabetes es mayor durante los primeros 4 meses (RR: 1.26; 1.07-1.47) que a los dos años (RR: 1.15; 1.05-1.26) Dormuth CR, et al. BMJ. 2014 May 29;348:g3244 51

RR 1,26 Dormuth CR, et al. BMJ. 2014 May 29;348:g3244 En el estudio de Dormuth y col (101) realizado en 2014 (N=136966, dos años de seguimiento) se analiza la posible relación entre las estatinas de alta intensidad o baja intensidad con el desarrollo de diabetes en pacientes en prevención secundaria (infarto de miocardio, arteriopatía coronaria, intervención coronaria percutánea, ictus) y que previamente no presentaban diabetes. Se concluye que las estatinas de alta intensidad (rosuvastatina ≥10 mg, atorvastatina ≥20 mg y simvastatina ≥40 mg) se relacionan con un riesgo mayor de desarrollar diabetes que las de menor intensidad (el resto de dosis de estas estatinas y el resto de estatinas). El aumento de diabetes es mayor durante los primeros 4 meses (RR: 1.26; 1.07-1.47) que a los dos años (RR: 1.15; 1.05-1.26) Dormuth CR, et al. BMJ. 2014 May 29;348:g3244 52

Baiget et al. Lancet. 2005 Oct 8;366(9493):1267-78. El cáncer no se observa diferencia respecto a placebo ni en tipo de cáncer ni en incidencia con el tiempo, hasta 5 años Baiget et al. Lancet. 2005 Oct 8;366(9493):1267-78.

En cuanto a la aparición de alteraciones cognitivas, las difrerentes evidencias no son concluyentes. 54

Las estatinas con mejor perfil de seguridad muscular y hepático son simvastatina y pravastatina. Pitavastatina presenta el peor perfil. Atorvastatina parece no empeorar la función renal en pacientes diabéticos con proteinuria, a diferencia de rosuvastatina. El uso de estatinas en dosis intesiva se relaciona con la aparición de DM, especialmente a corto plazo No se ha demostrado una mayor incidencia de cáncer en pacientes tratados con estatinas No se ha demostrado la relación entre el uso de estatinas y la aparición de alteraciones neurocognitivas En pacientes que son intolerantes a estatinas puede ser una alternativa de tratamiento. Evaluar riesgo beneficio. 55

¿Son igualmente cómodas todas las estatinas? ¿Presentan las mismas interacciones todas las estatinas?

¿Tienen el mismo perfil de interacciones? ¿Presentan las mismas interacciones todas las estatinas?

¿Presentan las mismas interacciones todas las estatinas? Osakidetza. Guía de lípidos. Disponible en: http://www.osakidetza.euskadi.eus/contenidos/informacion/gpc_lipidos/es_farma/adjuntos/anexo2.pdf.

Las estatinas presentan múltiples interacciones Las estatinas presentan múltiples interacciones. Pravastatina, lovastatina, rosuvastatina y pitavastatina presentan menos interacciones, no afectando a amiodarona, cilostazol, IP VIH, danazol, antifúngicos, rifampicina, carbamazepina y barbitúricos. En pacientes que son intolerantes a estatinas puede ser una alternativa de tratamiento. Evaluar riesgo beneficio. 59

¿Tienen diferencias de coste las diferentes estatinas? ¿Presentan las mismas interacciones todas las estatinas?

Coste/tratamiento /año   Intensidad leve <30% LDL-c Intensidad moderada ≥30-<50% LDL-c Alta intensidad ≥50% LDL-colesterol Atorvastatina 10 mg 60,09€ 20mg 120,05€ 40 mg 240,12€ 60 mg 360,18€ 80 mg 480,24€ Rosuvastatina 5 mg 246,38€ 338,28€ 20 mg 507,35€ 1014,70€ Simvastatina 12,38€ 20,06€ 28,24€ Pravastatina 53,06€ 106,24€ 212,48€ Lovastatina 32,59€ 51,10€ Fluvastatina 65,18€ 130,23€ Pitavastatina 1 mg 271,01€ 2 mg 372,04€ 4 mg 557,93€ Coste/tratamiento /año Las estatinas tienen diferente potencia en cuanto a reducción de LDL-colesterol según la dosis empleada. Sin embargo se puede decir que son equipotentes según las dosis; por ejemplo: atorvastatina de 20 mg equivaldría en potencia a simvastatina de 40 mg y rosuvastatina de 20 mg equivaldría en potencia a atorvastatina de 40 mg siendo el coste/tto/año muy diferente.

Coste/tratamiento /año Las estatinas tienen diferente potencia en cuanto a reducción de LDL-colesterol según la dosis empleada. Sin embargo se puede decir que son equipotentes según las dosis; por ejemplo: atorvastatina de 20 mg equivaldría en potencia a simvastatina de 40 mg y rosuvastatina de 20 mg equivaldría en potencia a atorvastatina de 40 mg siendo el coste/tto/año muy diferente. 62

La estatina más eficiente para lograr una reducción >50% es: atorvastatina. Las estatinas más eficientes para lograr una reducción 30%-50% son: simvastatina, lovastatina y atorvastatina. Las estatinas más eficientes para lograr una reducción <30% son: simvastatina y lovastatina. En pacientes que son intolerantes a estatinas puede ser una alternativa de tratamiento. Evaluar riesgo beneficio. 63