Taller 7: Síndromes Hereditarios con Afectación Cutánea Dra. Begoña Graña Suárez Servicio de Oncoloxía Médica Unidade de Alto Risco en Cáncer e Asesoramento Xenético Hospital Arquitecto Marcide Area Sanitaria de Ferrol- A Coruña begona.grana.suarez@sergas.es

DEFINICIONES Genodermatosis: enfermedades cutáneas de origen genético. Facomatosis Grupo de enfermedades de origen hereditario que se caracteriza por provocar deformaciones congénitas derivadas del ectodermo en diversas áreas del cuerpo, sobre todo del sistema nervioso central. Síndromes hereditarios oncológicos y dermatológicos Enfermedades hereditarias con manifestaciones cutáneas que se asocian a la predisposición a padecer cáncer cutáneo y/o en otros órganos

Una familia es SOSPECHOSA y puede precisar consejo genético si: - Aparecen casos a edad tempranas inusuales, - Cáncer multifocal en un órgano o bilateral (si organo par), - “Cluster individual”, 2 o + tumores sincrónicos o metacrónicos, - “Cluster familiar” compatible con un síndrome reconocible o no, - Evidencia de transmisión autosómica dominante (penetrancia), - Cáncer en individuos con anomalías congénitas , signos cutáneos… Dermatologos como principales aliados!!

Xeroderma pigmentosum Melanoma Familiar Sindrome de Gorlin NEUROFIBROMATOSIS I Esclerosis tuberosa Xeroderma pigmentosum Melanoma Familiar Sindrome de Gorlin Síndrome de Gardner Síndrome de Birth Hogg Dubbé Síndrome de Muir Torre Síndrome de Cowden Progeria

XERODERMA PIGMENTOSSUM

Herencia Autosómica Recesiva Incidencia 1:1.000.000 Penetrancia 100% Heterogenicidad genética: 8 genes diferentes conocidos (XPA->XPG+variante) Manifestaciones clínicas Cutáneas: fotosensibilidad extrema. Envejecimiento prematuro de la piel fotoexpuesta (labios, ojos, boca y lengua).Eritema, alteracion pigmentación, atrofia, telangiectasias, Alta incidencia de cáncer en dichas áreas Oftalmológicas: Lesiones por exposición UV en conjuntiva y cornea: opacificación, keratitis, conjuntivitis, cáncer conjuntiva… Neurológicas: retraso psicomotor.Microcefalia. Neuropatía axonal o mixta. Sordera progesiva. Deben identificarse lesiones en los 3 sistemas MANIFESTACIONES CUTANEAS ANTES DE LOS 2 AÑOS: XEROSIS+ POIQUILODERMIA. Cancer cutaneo menor de 10 años. greater than 1000-fold increased risk of cutaneous and ocular neoplasms Cells from individuals with XP with defective nucleotide excision repair (NER) are hypersensitive to killing by UV in comparison to normal cells; cells from individuals with XP variant may have normal or near-normal post-UV cell survival. XPA and XPC genes is clinically available

4 2 3 87 57 PULMO 62 59 50 S. CUSHING HIPERPLASIA SUPRARENAL 66 LH <40 >70 34 32 23-31 37 XP 34 ESCAMÓS CUTANI 16 BASOCEL·LULAR 39 XP AMAUROSIS D Gi-XPS1 16/01/04 70 Consnguinidad, conflictos emocionales, riesgo cancer prtadores Casadevall JR, Graña-Suárez B, Hernandez-Yagüe X, Ribera JV, Grasa OH, Vidal JB Eur J Dermatol. 2008 Dec 23.

MELANOMA FAMILIAR Melanoma consortium: 2 o mas famliares en 1er gado con melanoma invasivo, ojo en areas con elevada exposicion al sol

Melanoma sobre nevus displásico Diagnóstico clínico: NEVUS ATÍPICOS (o DISPLÁSICOS) : lesiones maculares, pigmentación variable, bordes irregulares con un diámetro ≥5 mm. Pueden aparecer en zonas no fotoexpuestas. MELANOMA MALIGNO: son signos de sospecha de transformación a melanoma el aumento del diámetro, cambios en los bordes y en la pigmentación, así como prurito.

Diagnóstico Características diferenciales del melanoma maligno familiar y esporádico: FAMILIAR ESPORÁDICO Antecedentes familiares ≥2 primer grado NO Edad media al diagnóstico 35 años [29-36] 54 años [50-57] Diagnóstico <20 años 10% 2% Nevus displásicos En la mayoría de los casos 30% Nº de melanomas primarios (>30%) 4% OJO ZONAS CON ELEVADA EXPOSICION SOLAR!!!!

Genes involucrados El melanoma familiar es genéticamente heterogéneo, sigue un patrón de herencia autosómica dominante con una penetrancia incompleta. Existen varios genes involucrados en su desarrollo: GEN MECANISMO CROMOSOMA COMENTARIOS ? 1p36 Asociación con nevus malignos CDKN2A Supresor tumoral 9p21 Existe una asociación con cáncer de páncreas CDK4 Oncogén 12q14 Se han reportado solo 2 familias Otros 6p6q10q CDKN2A: Desempeña un papel prioritario en el control del ciclo celular La probabilidad de encontrar mutación (25%) depende del número de afectos en la familia – 5% ( si 2 miembros afectos de melanoma) – 20-40% (≥3 miembros) – 100% (≥13 miembros)

Manejo de Individuos de alto riesgo -Evitar la exposición solar -Iniciar exámen cutáneo antes de los 10 años -Toma de fotografías basales de los nevus atípicos -Uso de reglas métricas junto a las lesiones -Autoexploración cutánea 1 vez al mes -Examen clínico cada 6 meses -Intensificar vigilancia si fluctuación hormonal -Biopsia excisional de las lesiones sospechosas El papel de las pruebas genéticas no está bien definido en familias de riesgo. Según el Melanoma Genetics Consortium es prematuro ofrecer estas pruebas fuera de protocolos de investigación definidos y tan sólo después de un adecuado consejo genético, dada: -Baja probabilidad de encontrar mutaciones (25%) -Incertezas sobre la penetrancia (incompleta y variable) -Falta probada en estrategias de prevención y vigilancia Las medidas de prevención van encaminadas a evitar factores de riesgo y a un diagnóstico precoz

Gi-CDK1 27/10/05 61 >60 >80 88 76 68 62 48 CEREBRAL 61 MELANOMA 3 76 68 62 61 48 CEREBRAL 61 MELANOMA 59 PROS 36 32 30 EXTIRPACIÓN: 3 lunares (NO AP) 5 2 3 1 2 Gi-CDK1 27/10/05

Gi-CDK1 27/10/05 61 >60 >80 88 76 68 62 48 CEREBRAL 61 MELANOMA 3 76 68 62 61 48 CEREBRAL 61 MELANOMA 59 PROS CDKN2A G101W 36 32 30 EXTIRPACIÓN: 3 lunares (NO AP) 5 2 3 1 2 Gi-CDK1 27/10/05

SÍNDROME DE GORLIN (síndrome del carcinoma basocelular nevoide)

Herencia Autosómica Dominante Incidencia 1:40.000 Penetrancia 100% Etiología: mutaciones germinales en el gen PTCH (9q22.3) identificables hasta en el 60-85% de los pacientes. 30% “de novo” Criterios Mayores 1.>2 carcinomas basocelulares o 1 en < 20 años 2. Queratoquistes maxilares demostrados en AP 3. Tres o mas fositas (“pits”) palmares o plantares 4. Calcificación bilaminar de la hoz del cerebro 5. Costillas bífidas, fusiondas o expandidas 6. Familiar en primer grado con Síndrome de Gorlin Debe cumplirse 2 criterios mayores Criterios Menores Macrocefalia Malformaciones faciales (fisura palatina, hipertelorismo, etc … . OtrasDeformaciones esqueléticas Fibroma de ovario Meduloblastoma (5% de afectos de Gorlin – 1-2% meduloblastomas en afectos Gorlin o 1 mayor y dos menores medulloblastoma most often arises in the posterior fossa. The tumor has the propensity of spreading throughout the CNS. Systemic metastases of this tumor, especially to bone, also have been recognized. as a primitive neuroectodermal tumor (PNET). This tumor accounts for approximately 7-8% of all intracranial tumors and 30% of pediatric brain tumors.

72 72 BASOCEL 44 76 49 47 46 51 QUISTES SEBACIS? Investigacion del cancer en Salamanca. Rogelio Gonzalez 19 LH 17 ESCLEROSIS MULTIPLE 16 26 BASOCEL·LURAR 6-7 QUISTES SEBACIS 21 NO HI HA RELACIO BASOCEL1 10/11/06

SÍNDROME DE GARDNER

Herencia Autosómica Dominante Penetrancia 100% Etiología: mutaciones en el gen APC (5q) 30% de los casos son “ de novo” CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PAF Más de 100 pólipos adenomatosos colorrectales SÍNDROME DE GARDNER (variante de la PAF clásica) PAF + lesiones extraintestinales: Tumores desmoides Osteomas Dientes supernumerarios Hipertrofia Congénita del epitelio Pigmentaio de la retina (CHRPE) Quistes epidérmicos

95 <50 50 CCR >70 70 72 66 75 72 45 62 64 60 MAM 68 >70 >70 43 CCR 44 CCR 34 35 33 32 CCR Colono - 2004 Colono - 2004 Colono - 2004 3 10 10 8 8 Gi-POL4 Colono - 27/05/05

MALFORMACIONS DENTALS 95 <50 50 CCR >70 70 72 66 75 72 45 62 64 60 MAM 68 >70 >70 43 CCR 44 CCR 34 35 33 33 S. GARDNER QUIST EPIDERMOIDES MALFORMACIONS DENTALS PÒLIPS GÀSTRICS 32 CCR POLIPOSI Colono - 2004 Colono - 2004 Colono - 2004 3 10 10 8 14 PÒLIPS 8 Gi-POL4 Colono - 27/05/05

MALFORMACIONS DENTALS 95 <50 50 CCR >70 70 72 66 75 72 45 62 64 60 MAM 68 >70 >70 43 CCR 44 CCR 34 35 33 33 S. GARDNER QUIST EPIDERMOIDES MALFORMACIONS DENTALS PÒLIPS GÀSTRICS 32 CCR POLIPOSI Colono - 2004 Colono - 2004 Colono - 2004 Gi-99 APC 1263delGGinsAA 3 10 10 8 14 PÒLIPS 8 Gi-POL4 Colono - 27/05/05

MALFORMACIONS DENTALS 95 <50 50 CCR >70 70 72 66 75 72 45 62 64 60 MAM 68 >70 >70 43 CCR 44 CCR 34 35 33 33 S. GARDNER QUIST EPIDERMOIDES MALFORMACIONS DENTALS PÒLIPS GÀSTRICS 32 CCR POLIPOSI Colono - 2004 Colono - 2004 Colono - 2004 Gi-175 Gi-172 Gi-176 Gi-99 APC 1263delGGinsAA 3 10 10 8 14 PÒLIPS 8 Gi-POL4 Colono - 27/05/05

MALFORMACIONS DENTALS 95 <50 50 CCR >70 70 72 66 75 72 45 62 64 60 MAM 68 >70 >70 43 CCR 44 CCR 34 35 33 33 S. GARDNER QUIST EPIDERMOIDES MALFORMACIONS DENTALS PÒLIPS GÀSTRICS 32 CCR POLIPOSI Gi-175 Gi-172 Gi-176 APC WT APC WT APC WT Gi-99 APC 1263delGGinsAA 3 10 10 8 14 PÒLIPS 8 Gi-POL4 Colono - 27/05/05

SÍNDROME DE BIRT-HOGG-DUBÉ

Herencia Autosómica Dominante Incidencia ??? Etiología: mutaciones en el gen de la foliculina FLCN (17p11.2). CRITERIO DIAGNÓSTICO 1. Más de 10 lesiones cutáneas compatibles con fibrofoliculomas, tricodiscomas y acrocordones (al menos un fibrofoliculoma histológicamente confirmado) CRITERIOS DE SOSPECHA (2+3): 2. Tumores renales múltiples y bilaterales, principalmente oncocitomas o carcinomas cromófobos 3. Neumotórax espontáneo familiar Criterio 1 de confirmación. Criterios 2 y 3 de sospecha

Gi-BHD1 28/10/05 Provant: estudio realizado por el cnio >70 >60 >55 BHD >60 <40 OVA >65 >65 67 CCR >70 ? 70 >70 ? BHD (NO BHD) BHD BHD BHD ORL Provant: estudio realizado por el cnio 5 35 BHD 17 PNEUMO- TÒRAX 43 BHD FIBROFO- LICULOMES 46 BHD 52 30 PNEUMO- TÒRAX BHD 9 19 18 18 OVA Gi-BHD1 BHD BHD 28/10/05

Gi-BHD1 28/10/05 Probando: estudio realizado por el cnio >70 >60 >55 BHD >60 <40 OVA >65 >70 ? 70 >70 ? >65 67 CCR BHD (NO BHD) BHD BHD BHD ORL Probando: estudio realizado por el cnio 5 35 BHD 17 PNEUMO- TÒRAX 43 BHD FIBROFO- LICULOMES 46 BHD 52 30 PNEUMO- TÒRAX BHD Gi-128 BHD 1733delC 9 19 18 18 OVA Gi-BHD1 BHD BHD 28/10/05

Gi-BHD1 28/10/05 Provant: estudio realizado por el cnio >70 >60 >55 BHD >60 <40 OVA >65 67 CCR >70 ? 70 >70 ? >65 BHD (NO BHD) BHD BHD BHD ORL Provant: estudio realizado por el cnio 5 35 BHD 17 PNEUMO- TÒRAX 43 BHD FIBROFO- LICULOMES 46 BHD 52 30 PNEUMO- TÒRAX BHD Gi-128 BHD 1733delC BHD 1733delC BHD 1733delC 9 19 18 18 OVA Gi-BHD1 BHD BHD BHD 1733delC 28/10/05

SÍNDROME MUIR-TORRE

Herencia Autosómica Dominante Incidencia 2-3% de todos los casos de cáncer colorrectal Etiología:mutaciones en genes reparadores del ADN MLH1, MSH2,.... ONCOGuia del consejo y asesoramiento genéticos en el cancer hereditario http://www.aatrm.net/

Sd. de Lynch + ADENOMAS / ADENOCARCINOMA SEBACEOS Y QUERATOACANTOMAS MÚLTIPLES

Gi-CCR25 23/07/04 ? ? <50 >70 65 GAS 55 GAS 50 ORL 50 35 CCR 49 47 45 PÒLIPS 44 ADENOMA SEBACI (NAS) 34 CCR S. MUIR-TORRE? 52 ESÒFAG 45 37 ENDO PÒLIPS Colono - 35 33 24 31 29 25 35 33 19 14 30 29 26 8 31 30 23 21 17 13 Colono - Colono - Gi-CCR25 23/07/04

Gi-CCR25 23/07/04 Rer en polipos ? ? <50 >70 65 GAS 55 GAS 50 ORL 50 47 34 CCR 45 PÒLIPS 44 ADENOMA SEBACI? S. MUIR-TORRE? 52 ESÒFAG 35 CCR 49 45 37 ENDO PÒLIPS Colono - Rer en polipos RER + 35 33 24 31 29 25 35 33 19 14 30 29 26 8 31 30 23 21 17 13 Colono - Colono - Gi-CCR25 23/07/04

Gi-CCR25 23/07/04 ? ? <50 >70 65 GAS 55 GAS 50 ORL 50 52 ESÒFAG 49 47 45 PÒLIPS 34 CCR 44 ADENOMA SEBACI (NAS) S. MUIR-TORRE? 45 37 ENDO PÒLIPS Colono - RER + Gi-46 35 33 24 31 29 25 35 33 19 14 30 29 26 8 31 30 23 21 17 13 Colono - Colono - Gi-CCR25 23/07/04

Gi-CCR25 23/07/04 ? ? <50 >70 65 GAS 55 GAS 50 ORL 50 52 ESÒFAG 49 47 45 PÒLIPS 34 CCR 44 ADENOMA SEBACI (NAS) S. MUIR-TORRE? 45 37 ENDO PÒLIPS Colono - RER + Gi-46 MSH2 942+3 A>T 35 33 24 31 29 25 35 33 19 14 30 29 26 8 31 30 23 21 17 13 Colono - Colono - Gi-CCR25 23/07/04

Gi-CCR25 23/07/04 ? ? <50 >70 65 GAS 55 GAS 50 ORL 50 35 CCR 49 47 45 PÒLIPS 34 CCR 44 ADENOMA SEBACI (NAS) S. MUIR-TORRE? 52 ESÒFAG 45 37 ENDO PÒLIPS Colono - RER + Gi-46 MSH2 942+3 A>T 35 33 24 31 29 25 35 33 19 14 30 29 26 8 31 30 23 21 17 13 Colono - Colono - Gi-166 Gi-167 Gi-CCR25 23/07/04

Gi-CCR25 23/07/04 ? ? <50 >70 65 GAS 55 GAS 50 ORL 50 52 ESÒFAG 49 47 45 PÒLIPS 34 CCR 44 ADENOMA SEBACI (NAS) S. MUIR-TORRE? 45 37 ENDO PÒLIPS Colono - RER + Gi-46 MSH2 942+3 A>T 35 33 24 31 29 25 35 33 19 14 30 29 26 8 31 30 23 21 17 13 Colono - Colono - Gi-166 Gi-167 MSH2 WT Gi-CCR25 23/07/04

Gi-CCR25 23/07/04 ? ? <50 >70 65 GAS 55 GAS 50 ORL 50 52 ESÒFAG 49 47 45 PÒLIPS 34 CCR 44 ADENOMA SEBACI (NAS) S. MUIR-TORRE? 45 37 ENDO PÒLIPS Colono - Gi-173 MSH2 WT RER + Gi-46 MSH2 942+3 A>T 35 33 24 31 29 25 35 33 19 14 30 29 26 8 31 30 23 21 17 13 Colono - Colono - Gi-166 Gi-167 MSH2 WT Gi-CCR25 23/07/04

? ? <50 >70 3 65 GAS 55 GAS 50 ORL 50 35 CCR 49 47 45 PÒLIPS 34 CCR 44 ADENOMA SEBACI (NAS) S. MUIR-TORRE? 52 ESÒFAG 45 37 ENDO PÒLIPS Colono - Gi-173 Gi-190 MSH2 WT GERMANA DE LA PROVANT DE 50 AÑOS, NO QUIERE SABER NADA DEL TEMA. RER + Gi-46 MSH2 942+3 A>T 35 33 24 31 29 25 35 33 19 14 30 29 26 8 31 30 23 21 17 13 Gi-191 Gi-192 Gi-193 Colono - Colono - Gi-166 Gi-167 MSH2 WT Gi-CCR25 23/07/04

? ? <50 >70 3 65 GAS 55 GAS 50 ORL 50 52 ESÒFAG 35 CCR 49 47 45 PÒLIPS 34 CCR 44 ADENOMA SEBACI (NAS) S. MUIR-TORRE? 45 37 ENDO PÒLIPS Colono - Gi-173 Gi-190 MSH2 WT MSH2 WT GERMANA DE LA PROVANT DE 50 AÑOS, NO QUIERE SABER NADA DEL TEMA. RER + Gi-46 MSH2 942+3 A>T 35 33 24 31 29 25 35 33 19 14 30 29 26 8 31 30 23 21 17 13 Gi-191 Gi-192 Gi-193 Colono - Colono - MSH2 WT MSH2 WT MSH2 WT Gi-166 Gi-167 MSH2 WT Gi-CCR25 23/07/04

SÍNDROME DE COWDEN PTEN Hamartoma Tumor Syndrome (PHTS)

Herencia Autosómica Dominante. Casos “de novo” Incidencia 1/200.000-300.000. Infraestimada Etiología: mutaciones en el gen PTEN (10q23). Tumores asociados a Sd. De Cowden Cáncer de mama (25-35%) Cáncer de tiroides folicular> papilar 10% Cáncer de endometrio Cáncer renal

gangliocitoma displásico del cerebelo

Gi-MAM18 19/03/04 60 >80 CEREBRAL >70 73 70 76 67 50 65 70 FETGE Cirrosis Renal 53 51 49 43 MAM 44 Tiroides 42 40 38 36 34 32 30 28 26 8 Gi-MAM18 >30 >35 >30 28 >30 25 14 18 14 9 15 20 13 14 8 5 5 2 3m 19/03/04

Gi-MAM18 19/03/04 60 >80 CEREBRAL >70 73 70 76 67 50 65 70 FETGE Cirrosis Renal 53 51 49 LESIONS GENIVES DENTS S. COWDEN 43 MAM 44 Tiroides NO LESIÓ 42 40 38 36 34 LESIONS CUTANIES ¿SINDROME COWDEN? 32 30 28 26 8 Gi-MAM18 >30 >35 >30 28 >30 25 14 18 14 9 15 20 13 14 8 5 5 2 3m 19/03/04

Gi-MAM18 19/03/04 60 >80 CEREBRAL >70 73 70 76 67 50 65 70 FETGE Cirrosis Renal 53 51 49 LESIONS GENIVES S. COWDEN 43 MAM 44 Tiroides NO LESIÓ 42 40 38 36 34 LESIONS CUTANIES ¿SINDROME COWDEN? 32 30 28 26 8 Gi-242 Gi-MAM18 >30 >35 >30 28 >30 25 14 18 14 9 15 20 13 14 8 5 5 2 3m 19/03/04

Gi-MAM18 19/03/04 60 >80 CEREBRAL >70 73 70 76 67 50 65 70 FETGE Cirrosis Renal 53 51 49 LESIONS GENIVES S. COWDEN 43 MAM 44 Tiroides BRCA 1 - NO LESIÓ 42 40 38 36 32 30 28 26 8 34 LESIONS CUTANIES ¿SINDROME COWDEN? Gi-242 PTEN WT Gi-MAM18 >30 >35 >30 28 >30 25 14 18 14 9 15 20 13 14 8 5 5 2 3m 19/03/04

PROGERIA

De novo ¿Mosaicismo? Incidencia 1: 8.000.000 Penetrancia 100% G608G mutation en exon 11 del gen lamina nuclear (LMNA), Manifestaciones clínicas Baja estatura y alteración del crecimiento Facies característica Alopecia Perdida de grasa subcutánea Malformaciones esqueléticas Ateroesclerosis progresiva (exitus por IAM/ICTUS antes de los 15 años)

Mensaje para casa Las enfermedades hereditarias con manifestaciones cutáneas que se asocian a la predisposición a padecer cáncer son entidades heterogéneas y forman parte de síndromes complejos con afectación multisistémica Las manifestaciones cutáneas son criterios diagnósticos mayores y/o patognomónicos con frecuencia en estos síndromes (e.g. Sd. Cowden, Sd Gorlin, Sd. Birt-Hogg-Dubè ) El examen dermatológico debe estar integrado en la valoración de estos pacientes El asesoramiento genético en estas familias permite identificar a individuos en riesgo y establecer medidas de cribado y preventivas así como en casos seleccionados establecer estrategias reproductivas