Fisiopatología del hígado UNIBE Dr. Fuchs

Fisiología del hígado El hígado es el órgano más grande del organismo, pesa de 1 a 1,5 Kg. Recibe un flujo sanguíneo doble: el venoso por la vena porta que constituye cerca del 80% del flujo de sangre rica en nutrientes y pobre en oxígeno y el 20% restante a través de la arteria hepática de sangre rica en oxígeno.

Fisiologia del hígado Homeostasis de la glucosa y el glucógeno Síntesis de proteínas plasmáticas Síntesis de lípidos y lipoproteínas Síntesis de hormonas y factores de crecimiento Regula el colesterol plasmático Síntesis y secreción de ácidos biliares Captación, conjugación y excreción de la bilirrubina Depósito de vitaminas A, D, E, K y B12 Factores de la coagulación K dependientes Biotransformación, detoxicación y excreción de una gran variedad de compuestos endógenos y exógenos

Metabolismo de la bilirrubina Clasificación de las ictericias Prehepática: Producción excesiva de bilirrubina Destrucción aumentada eritrocitos Anemias hemolíticas autoinmunes Alteraciones en la morfología de los eritrocitos Drepanocitosis, esferocitosis, eliptocitosis, talasemias Reabsorción de grandes hematomas Politraumatizados La bilirrubina predominante será la no conjugada o indirecta.

Metabolismo de la bilirrubina Clasificación de las ictericias Ictericia hepática: Alteración en la glucuronidización o conjugación: Bilirrubinenia a predominio de no conjugada o indirecta Enfermedad de Gilbert Síndrome de Cligger Najjar tipo I y II Alteracions del transporte canalicular: Bilirrubinemia a predominio de la conjugada o directa Síndrome de Dubin-Johnson Síndrome de Rotor

Hiperbilirrubinemias hereditarias Síndrome de Gilbert Condición benigna relativamente frecuente con una incidencia de 3 al 7% de la población Básicamente se trata de un trastorno en la conjugación de la bilirrubina, debido a una actividad disminuida de la actividad de la uridin-difosfato-glucuronosiltransferasa de tipo I (UDPGT). Esto resulta en una hiperbilirrubinemia indirecta leve con fluctuaciones, generalmente más evidente durante los períodos de ayuno.

Hiperbilirrubinemias hereditarias Síndromes de Crigler-Najjar tipos I y II Tipo I: Condición rara encontrada en recién nacidos, caracterizada por hiperbilirrubinemia Indirecta severa, quernícterus y muerte debido a una deficiencia total de la actividad de la UDPGT. Tipo II: Es más común que la tipo I y pueden llegar a la vida adulta con bilirrubinas indirectas de 6 a 25 mg/dl. En estos pacientes existe una severa deficiencia de la actividad de UDPGT.

Hiperbilirrubinemias hereditarias Hiperbilirrubinemias conjugadas: Síndrome de Dubin-Johnson Es una mutación puntual en el gen que codifica el transportador orgánico aniónico (MRP2), dependiente de ATP, por lo que tienen una excreción alterada de bilirrubina conjugada a los canalículos biliares. Síndrome de Rotor: Parece ser un problema benigno en el depósito hepático de bilirrubina.

Metabolismo de la bilirrubina Ictrericia post-hepática Intrahepática Colostásica secundaria a drogas Extrahepática u obstructiva Obstrucción mecánica de las vías extrahepáticas

Ictrericia post-hepática Síndromes colostásicos o intrahepáticos Colostasis benigna postoperatoria Ictericia por sépsis Ictericia inducida por alimentación parenteral Colestasis del embarazo Colangitis y colecistitis Obstrucción biliar extrahepática: Cálculos Estenosis Cáncer Atresia biliar

Enfermedad hepática inducida por drogas Patrón hepatocelular Isonicacida Acetaminofén Patrón colostásico Metiltestosterona Patrón mixto Sulfonamidas Fenitoína Esteatosis micro y macrovesicular Metrotexate

Hepatitis virales Hepatitis A: Virus RNA de la familia de los picornavirus Hepatitis B: Virus DNA con una estructura genómica muy compacta Hepatitis C : Virus RNA con una organización similar a los flavovirus y pestivirus. Previamente conocido como No A No B hepatitis Hepatitis D: Es un virus RNA que necesita la infeccción por virus B y otros hepadnavirus para su replicación y expresión. Hepatitis E: Previamente conocido como hepatitis entérica o epidémica No A No B que ocurre primordialmente en India, Africa, Asia y Centro América. Es un virus RNA muy similar al de la hepatitis A. Otras: Mononucleosis Herpes Adenovirus Hepatitis criptogénica

Enfermedades inmunes y autoinmunes del hígado Cirrosis biliar primaria: Afecta exclusivamente a mujeres principalmente de 30 a 65 años. Destrucción progresiva, probablabemente inmune de los conductos biliares interlobulillares. Se asocia con frecuencia al Síndrome de Sjögren, escledroderma y CREST. Hepatitis autoinmune: Hepatitis asociada a enfermedades autoinmunes como LES Colangitis esclerosante: Es un proceso inflamatorio, esclerosante y obliterativo de los conductos biliares extra e intrahepáticos. En un 70% se asocia a enfermedad inflamatoria del intestino, especialmente CUCI

Enfermedades genéticas del hígado Deficiencia de alfa-1 antitripsina Hemocromatosis: Enfermedad hereditaria autosómica recesiva localizada en el cromosoma 6 con una prevalencia de 5% a 10% en blancos, rara en negros y asiáticos. El intestino delgado absorbe hierro en exceso; como el organismo no tiene medio de excretar hierro se acumula en músculos y órganos como el hígado, páncreas y corazón Enfermedad de Wilson: Enfermedad hereditaria autosómica recesiva localizada en el cromosoma 13 con una prevalencia de 1 a 3 en 100.000 habitantes, que codifica para un transportador de cobre transmembrana, por lo que se acumula cobre en el hígado y en los ganglios basales del cerebro, riñones y córneas. Colestasis intrahepática benigna recurrente Colestasis familiar intrahepática Otras: galactosemia, tirosinemia, fibrosis quística, Enfermedad de Nieman Pick, Enfermedad de Gaucher

Enfermedad alcohólica del hígado Hígado graso agudo Hepatitis alcohólica aguda Cirrosis de Laennec HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO: Esteatosis Esteatohepatitis Hígado graso agudo del embarazo

Enfermedad alcohólica del hígado La absorción y el reparto de alcohol en el organismo, depende de: La velocidad de vaciamiento gástrico La oxidación del etanol en la mucosa gástrica La captación hepatocelular del alcohol por la vena porta La oxidación en los hepatocitos Alcohol deshidrogenasas citosólicas (50 isoenzimas) Citocromo P450 2E1 a nivel microsomal La catalasa peroxisómica

Enfermedad alcohólica del hígado El metabolismo posterior a la formación de acetaldehído a acetato está catalizado en un 90% por la enzima acetaldehído deshidrogenasa El acetaldehído es el responsable de los efectos hepatotóxicos del abuso del alcohol Estimula procesos de peroxidación lipídica, la síntesis de colágeno tipo 1 y la aparición de enlaces aldehído-proteína que pueden actuar como neoantígenos; además de aumentar un inhibidor de las metaloproteinasas (TIMP) que degradan el colágeno tipo 1 La oxidación del alcohol da origen a un exceso de NADH es el responsable del aumento en la síntesis y captación de triglicéridos y disminuyen la beta-oxidación de los ácidos grasos, produciendo el hígado graso

Cirrosis Lesión crónica irreversible del parénquima hepático que incluye fibrosis extensa asociada a la formación de nódulos de regeneración. Es el resultado de la necrosis hepatocelular, colapso del tejido de soporte y subsecuente deposición de tejido fibroso, distorsión del sistema vascular y regeneración nodular del parénquima hepático remanente

Cirrosis La fibrosis hepática se debe a la activación de las células estrelladas por factores liberados por los hepatocitos y las células de Kupffer. La célula estrellada se transforma en algo parecido a un miofibroblasto que bajo la influencia de citoquinas tales como el factor de transformación de crecimiento β (TGF-β) produce la formación de fibras de colágeno tipo I.

Cirrosis El preciso momento en que la fibrosis es irreversible es poco claro. Debe ser considerado un proceso patológico final común de muchos procesos que lesionan el hígado en forma crónica. La pérdida de la función hepatocelular puede producir ictericia, edema, coagulopatías, hipoalbuminemia y una gran variedad de anormalidades metabólicas.

Cirrosis La fibrosis y la alteración anatómica del lecho vascular producen hipertensión portal y sus secuelas que incluyen várices esofágicas y esplenomegalia y ascitis La encefalopatía hepática resulta tanto de la insuficiencia hepatocelular como de la hipertensión portal

Causas de cirrosis Alcohol Hepatitis viral (B, C y B-D) Drogas y toxinas Hepatitis crónica activa autoinmune

Causas de cirrosis Cirrosis biliares Cirrosis biliar primaria Cirrosis biliar secundaria Constricciones biliares Colangitis esclerosante Atresia biliar Tumores del conducto biliar Fibrosis quística

Causas de cirrosis Congestión hepática crónica Síndrome de Budd Chiari ICC crónica Pericarditis constrictiva Enfermedades metabólicas genéticamente determinadas Hemocromatosis Enfermedad de Wilson Deficiencias de α-1 antitripsina Galactosemia Criptogénica

Lesiones vasculares del hígado Enfermedad veno-oclusiva Síndrome de Budd-Chiari Hepatitis isquémica Congestión pasiva Trombosis de la vena porta Hiperplasia nodular regenerativa

Masas hepáticas Carcinoma hepatocelular Colangiocarcinoma Adenoma Hiperplasia nodular focal Tumores metastásicos Abscesos Amibianos Bacterianos Quistes Sarcomas

Hepatoma Carcinoma primario del hígado que se origina de las células parenquimatosas hepáticas (hepatocitos), vasos sanguíneos o colangiolos. Con la excepción del tipo fibrolamelar; en un 85% se asocian con una enfermedad hepática de fondo, usualmente cirrosis