Farmacología de antimicrobianos Dr. Álvaro A. Avilés Montoya. Infectólogo.
¿Qué son antimicrobianos? Drogas Sustancias o compuestos ajenos al cuerpo humano Diversos efectos Efecto farmacológico – “controlado” Efectos adversos, secundarios, indeseables Particularmente importantes el daño colateral y la selección de resistencia
¿Para qué sirven? Para el tratamiento de enfermedades producidas por microorganismos Eliminar microorganismos directa o indirectamente Reducir el inóculo Para prevenir el desarrollo de infecciones Reducción de inóculo
¿Cuál es su origen? Antibióticos Quimioterápicos Antimicrobianos De origen natural Antibacterianos Quimioterápicos Metales pesados Antimicrobianos Síntesis y semisintéticos
¿Cuál es su clasificación? Por estructura química – familias Por mecanismos de acción Por espectro Clasificación morfológica, tintorial y metabólica Cocos vs. Bacilos Gram positivos vs. Gram negativos Aerobios vs. Anaerobios Amplitud Amplio Reducido
¿Qué efecto se busca? Estático Detención metabólica Muerte indirecta Citocida Alteración estructural Muerte directa
¿Cómo se logra el efecto? Objetivos terapéuticos Estructura Pared Membrana Reparación Ribosomas Reproducción Material nuclear Metabolismo
Tipos de programas de AB Empírico Definitivo Pruebas de susceptibilidad Alternativas: por alergia, toxicidad o intolerancia Profilaxis
Farmacocinética y Farmacodinámica Generalidades
Definiciones importantes CIM CLM EPA Ventana de inhibición de resistencia Concentración de prevención de mutantes La concentración de prevención de mutantes se define como la menor concentración de antimicrobiano que previene la formación de colonias bacterianas en un cultivo que contenga más que 1010 UFC Punto de quiebra C max T max Vd ABC T ½ T>CIM
Predictores de eficacia farmacocinética / farmacodinámica Parámetros FC / FD TCIM Pico/CIM ABC 24 h/CIM Área Bajo la Curva: “cantidad de droga” ABC CIM: cuánto AB se necesita para inhibir el crecimiento en un cultivo Tiempo/CIM Tiempo (horas) http://www.rxkinetics.com/antibiotic_pk_pd.html
Maximizar concentraciones ABC/CIM - 24h Pico/CIM Patrón de actividad Objetivo de la terapia Parámetro FC / FD Tipo I Muerte concentración dependiente y prolongados efectos persistentes Maximizar concentraciones ABC/CIM - 24h Pico/CIM Tipo II Muerte tiempo dependiente y mínimos efectos persistentes Maximizar la duración de la exposición T>CIM Tipo III Muerte tiempo dependiente y moderados a prolongados efectos persistentes Maximizar la cantidad de la droga ABC/CIM -24h http://www.rxkinetics.com/antibiotic_pk_pd.html
Predictores de erradicación bacteriana: Perfiles farmacocinéticos/farmacodinámicos Pico /CIM T MIC ABC 24H/CIM CIM CIM CIM http://www.rxkinetics.com/antibiotic_pk_pd.html
Triángulo de Davis Antibiótico Sensibilidad Resistencia Farmacología Toxicidad Microorganismo Infección Inmunidad Paciente
Grupos terapéuticos
Grupos terapéuticos Antibacterianos Antimicóticos Antiparasitarios Antivirales Antimicobacterianos
Antibacterianos Pared Ribosomas (síntesis de proteínas) lactámicos Glucopéptidos Ribosomas (síntesis de proteínas) 30 S 50 S Núcleo (pseudo núcleo) y material nuclear: Quinolonas Rifamicinas Metronidazol Metabolismo intermedio Trimetoprim sulfametoxazol
En ribosomas 50 S 30 S Anfenicoles Lincosaminas Macrólidos Azálidos Cloranfenicol Lincosaminas Clindamicina Macrólidos Eritromicina Claritromicina Azálidos Azitromicina Ketólidos Telitromicina Estreptograminas Dalfopristin / quinopristin Oxazolidininonas Linezolid 30 S Tetraciclinas Primera generación: oxitetraciclina Segunda generación: doxiciclina, minociclina Aminoglucósidos Gentamicina Amikacina Estreptomicina Neomicina
Antifúngicos Poliénicos Alil aminas Tri nitroimidazólidos Equinocandinas
Antiparasitarios Antiprotozoarios Antihelmintos Antitremátodos
Antivirales Virus herpes Influenza VIH Inhibidores de transcriptasa reversa Inhibidores de proteasa Inhibidores de fusión Inhibidores de integrasa
Β lactámicos
Β lactámicos Penicilinas Cefalosporinas Monobactámicos Carbapenémicos Inhibidores de la β lactamasa
Penicilinas
Penicilinas Fleming, 1929 Florey y colaboradores, 1940 Penicillinum notatum Florey y colaboradores, 1940 Estructura básica Anillo tiazolidina Anillo β lactámico Cadena lateral Espectro y propiedades farmacológicas Anillo 6 amino penicilánico
Estructura básica
Mecanismo de acción Inhibición de la síntesis de la pared bacteriana PBP (PLP, ligandinas) Cuatro clases 1 a 1 b – lisis 2 – esferoplastos 3 – formas filamentosas 4
Mecanismos de resistencia Penicilinasas – β lactamasas Impermeabilidad Eflujo Baja afinidad por las PBP
Grupos Penicilinas naturales Penicilinas resistentes a penicilinasas Isoxazolil penicilinas – meticilina, oxacilina, dicloxacilina, cloxacilina, nafcilina, flucloxacilina Aminopenicilinas Ampicilina, amoxicilina Carboxipenicilinas Carbenicilina, ticarcilina Ureidopenicilinas y acilpenicilinas Piperacilina. Azlocilina, mezolocilina
Propiedades farmacológicas Absorción oral variable En duodeno, afectada por comidas Ligadura a proteínas muy variable De 17 a 97% Principalmente albúmina Metabolismo casi ausente Excreción principalmente renal, inalterada Por filtración y secresión Escasa excreción biliar
Propiedades farmacológicas Ajuste de dosis en insuficiencia renal Amplia distribución tisular Poca penetración a SNC, ojo, próstata sin inflamación
Espectro
Reacciones Alérgicas Dermatológias Hematológicas Renales Idiopáticas
Cefalosporinas
Cefalosporinas Brotzu, 1945 Cephalosporium acremonium Tres tipos iniciales: C P N De esta deriva la mayoría de las actuales
Estructura básica Anillo lactámico Anillo dihidrotiazina de 6 átomos Anillo 7 amino cefalosporánico Substituciones en carbonos 3 (R1) y 7 (R3) R1: afecta espectro R2: afecta farmacología
Estructura
Clasificación Primera Espectro contra GP Cefalexina Cefalotina Cefadroxil
Clasificación Segunda Cefalosporinas de espectro ampliado: Prolonga vida media Incluye espectro contra GN Cefuroxime Cefoxitina Cefamicinas – cobertura contra anaerobios Grupo MTT – metil-tio-tetrazol Cefalosporinas de espectro ampliado: Tercera y cuarta generación
Clasificación Tercera Espectro contra GN pero pierde contra GP No antipseudomónicas Cefotaxime Ceftriaxone Antipseudomónicas Ceftazidime Cefoperazone Penetran SNC
Clasificación Cuarta El espectro más amplio Cefepime Cefpirome Ambas contra Pseudomonas
Clasificación Quinta: Cefalosporinas anti SAMR Contra GN similar a las de tercera; incluye cobertura contra neumococo y E. faecalis Ceftaroline Ceftobiprole Cobertura contra Pseudomonas
Cefalosporinas Conforme aumenta la generación: Mejora la cobertura contra BGN Disminuye la cobertura contra CGP Mejora la penetración a meninges Aumenta estabilidad frente a lactamasas La vida media se prolonga
Mecanismo de acción Similar al de otros lactámicos Inhibe el crecimiento bacteriano por interferencia con la síntesis de la pared celular Afectación de PBP Diferentes entre GP y GN
Espectro Amplio Contra aeróbicos y anaeróbicos Mayoría de estreptococos y estafilococos Cefalosporinas de V G tienen el mayor espectro contra neumococo penicilina R Consistentemente el enterococo es resistente a cefalosporinas
Mecanismos de resistencia lactamasas hidrolizantes Penetración reducida: impermeabilidad Eflujo Reducción en afinidad a las PBP
Propiedades farmacológicas Polares, hidrosolubles I, II y III G tienen formas orales y parenterales, tanto i.v. como i.m. IV y V sólo formas parenterales i.v. Formas orales: cápsulas, tabletas, suspensiones Estables en acidez gástrica Absorción mejora con estómago lleno por mayor tiempo de contacto
Propiedades farmacológicas Distribución depende de ligadura a proteínas Del 10 al 98% Predominantemente extracelular I y II G no penetran SNC Excepto: cefuroxime III, IV y V: penetran bien, buenas concentraciones Sin metabolismo Excepto cefalotina y cefotaxime
Propiedades farmacológicas Eliminación renal principalmente Cefotaxime, ceftriaxone, cefoperazone tienen eliminación biliar Útil para infecciones de vías biliares y para casos de disfunción renal
Propiedades farmacólogicas Ceftazidime y cefoperazone tienen propiedades antipseudomónicas Ceftriaxone tiene eliminación biliar parcial Cefamicinas alteran coagulación por el MTT
Monobactámicos
Monobactámicos lactámicos monocíclicos Útiles únicamente contra GN Inactivo contra GP o anaeróbicos No se absorbe por TGI Únicamente parenteral Excresión renal Muy bien tolerados Alergia excepcional Reacciones son raras: TGI, renal, SNC o hematológicos
Carbapenémicos
Carbapenémicos Diferente núcleo de las penicilinas Sulfuro substituido por metileno Doble enlace Cadena hidroxietil en posición trans en C6 Amplia estabilidad contra lactamasas
Estructura
Carbapenémicos Imipenem Meropenem Ertapenem Doripenem Pavipenem Muy inestable Necesita cilastatina para inhibir una dehidropeptidasa renal de tipo I Meropenem Ertapenem Doripenem Pavipenem
Mecanismo de acción Adhesión con alta afinidad a la mayoría de las PBP de alto peso molecular Muy buena penetración a pared a través de una porina llamada Opr D, a diferencia de otros lactámicos que usan OmpC y OmpF
Mecanismos de resistencia Son cuatro lactamasas Impermeabilidad Ausencia o modificación de OprD Eflujo Pérdida de afinidad por las PBP
Espectro Amplio Incluye CGP MS BGN, incluida Pseudomonas Anaerobios Acinetobacter
Farmacología Pobre absorción oral Eliminación renal Amplia distribución, incluido SNC
Reacciones adversas Exantema Urticaria Hipersensibilidad Reacción cruzada con penicilinas Diarrea Náuseas Convulsiones
Inhibidores de lactamasas
Inhibidores de β lactamasas Son β lactámicos con pobre actividad antibacteriana pero alta afinidad por las β lactamasas Calificados como inhibidores suicidas Acido clavulánico Sulbactam Tazobactam