Marcadores tumorales en la práctica clínica: Valor de la gestión eficiente de los datos R. Molina, Hospital Clinic Barcelona, Spain.

Situación Actual Opinión Clínica ¿Son útiles clínicamente los Marcadores Tumorales? Escasamente incluidos en las guías clínicas La mayoría no implementados en la rutina asistencial Situación Actual Los Marcadores Tumorales no ofrecen información relevante Opinión Clínica

PARADOJAS CPH… No útil 20 AFP diarias La mayoría de guías clínicas No son útiles pero los piden 250 casos/día CPH… No útil 20 AFP diarias

Mujer 29 años, sin hábitos tóxicos, Factor de riesgo: Familiar de Médico Creatinina 1 mg/dl AST: 23 U/L ALT: 33 U/L GGT: 23 U/L AFP: 2 ng/ml CEA: 74 ng/ml CA 15.3: 19 U/ml CA 125: 23 U/ml CA 19.9: 22 U/ml Tomografía: Negativa Calcitonina 1234 ng/ml DIAGNÓSTICO:CÁNCER MEDULAR DE TIROIDES. 4

MARCADOR TUMORAL Toda sustancia producida o inducida por la célula tumoral, cuya detección sea de interés en el diagnóstico, pronóstico, diagnóstico precoz de recidiva, evaluación terapéutica o en el control evolutivo del paciente con cáncer

No es específico Valores normales DIFERENCIAS ENTRE ORIGEN BENIGNO O MALIGNO SON CUANTITATIVAS No es específico CEA CEA Valores normales CEA CEA CEA CEA CEA CEA CEA

Tres criterios de oro (Barcelona criteria) Como distinguir el origen benigno o neoplásico de un marcador tumoral ¿BENIGNO? ¿MALIGNO? Tres criterios de oro (Barcelona criteria) Excluir las principales causas de falsos positivos Niveles séricos Determinación seriada, control evolutivo ❶ ❷ ❸

X X ICTERICIA… CA 19.9 x 30 SCC, S-100 HE4,CgA x 100 Mayoría de Marcadores X 2-3 VECES

Paciente de 90 años, sin hábitos tóxicos, operado de neoplasia colon hace años, con quimioterapia adyuvante, que acude con malestar general, astenia, nauseas y dolor abdominal Sepsis por E. Coli Anemia crónica Insuficiencia cardiaca

DERRAMES CA 125 x10-40 veces CA 72.4: GASTRITIS (atrófica) TTo corticoideo, AINES x …….20 CEA……..5-7% FUMADORES <10-15 ng/ml NSE…….. HEMOLISIS PENFIGO, PSORIASIS SCC X

Varón de 77 años, no fumador, hipertenso, insuficiencia cardiaca y derrame pleural, que acude con dolor óseo Osteoporosis. Gammapatía monoclonal

Segundo criterio: Niveles del Marcador NIVEL alto riesgo Falso positivo/ Nuevo nivel sospecha CEA >15 ng/ml Hepatopatía 20 ng/ml Insuf.Renal> 25 ng/ml CA 125 >300 U/ml Hepatopatía Derrame Pleural >500 U/ml Insuf. Renal>300 U/ml Ascitis >900 U/ml CA 19.9 Hepatopatías y Derrames > 500 U/ml Ictericia <8 mg/dl > 500 U/ml BT>8 mg/dl: 1000 U/ml SCC >4 ng/ml Exclusion Insuf. Renal Enf. Dermatológicas PSA > 30 ng/ml Excluir Prostatitis NSE >45 ng/ml Insuf. Renal >50 Excluir hemolisis CYFRA > 7.5 ng/ml Hepatopatías>11 ng/ml Insuf. Renal>19 ng/ml HE4 > 150 pmol/l Ascitis > 350 pmol/L Exclusión Insuf. Renal ProGRP Fallo renal > 350 pmol/L AFP >40 ng/ml Hepatopatías > 80 ng/ml CA 15.3 > 100 U/ml CA 72.4-72 > 80 U/ml. S-100 > 0.3 ng/ml 98% PROBABILIDAD DE CANCER

Adenocarcinoma de Pancreas con metástasis hepáticas Hombre de 64 años, fumador 1paquete/día, apendicetomía, hipertensión, prostatectomia hace 1 año, que acude con dolor epigástrico que irradia a espalda Adenocarcinoma de Pancreas con metástasis hepáticas

III) CONTROL EVOLUTIVO CEA ng/ml 35 CH 30 RECIDIVA 25 20 15 10 5 15-mar 21-mar 28-mar 04-abr 07-jun 12-sep

No signos de recidiva, tomografía y colonoscopia negativa Mujer de 57años, intervenida de neoplasia de sigma hace tres años, que acude por incremento de CEA No signos de recidiva, tomografía y colonoscopia negativa 15

Laboratorio Médico Clínico Ayudar….. Interpretar Estadio Falsos- Método Sensibilidad Estadio CEA < 5 ng/mL CEA 5.1 ng/ml Laboratorio Ayudar….. Interpretar Médico Clínico

Normal: Bajo riesgo Alto riesgo: >95% Probabilidad de CANCER CEA < 5 ng/ml Alto riesgo: >95% Probabilidad de CANCER CEA >15-25 ng/ml

Segundo criterio: Niveles del Marcador NIVEL alto riesgo Falso positivo/ Nuevo nivel sospecha CEA >15 ng/ml Hepatopatía 20 ng/ml Insuf.Renal> 25 ng/ml CA 125 >300 U/ml Hepatopatía Derrame Pleural >500 U/ml Insuf. Renal>300 U/ml Ascitis >900 U/ml CA 19.9 Hepatopatías y Derrames > 500 U/ml Ictericia <8 mg/dl > 500 U/ml BT>8 mg/dl: 1000 U/ml SCC >4 ng/ml Exclusion Insuf. Renal Enf. Dermatológicas PSA > 30 ng/ml Excluir Prostatitis NSE >45 ng/ml Insuf. Renal >50 Excluir hemolisis CYFRA > 7.5 ng/ml Hepatopatías>11 ng/ml Insuf. Renal>19 ng/ml HE4 > 150 pmol/l Ascitis > 350 pmol/L Exclusión Insuf. Renal ProGRP Fallo renal > 350 pmol/L AFP >40 ng/ml Hepatopatías > 80 ng/ml CA 15.3 > 100 U/ml CA 72.4-72 > 80 U/ml. S-100 > 0.3 ng/ml 98% PROBABILIDAD DE CANCER

Cholangiocarcinoma, localmente avanzado. Manuel B.V. varón 79 años, no fumador que acude con enfermedad hepática crónica, Alzheimer y dolor abdominal AFP <10 ng/ml CEA < 5 ng/mL CYFRA < 3,3 ng/mL SCC < 2,5 ng/mL CA 125 < 40 U/mL CA 15.3 < 35 U/mL CA 19.9 < 37 U/mL TAG < 6 U/mL NSE < 25 ng/mL ProGRP < 50 pg/mL Cholangiocarcinoma, localmente avanzado.

Normal: Bajo riesgo Normal (Insuf. Renal..) Bajo Riesgo SI Excluir CEA < 5 ng/ml Normal (Insuf. Renal..) Bajo Riesgo CEA 5-25 ng/ml SI Excluir Falsos positivos Sospechoso Seguimiento CEA 5-15 ng/ml NO Alto riesgo: >95% Probabilidad de CANCER CEA >15-25 ng/ml

Tomografía recidiva peritoneal Varón de 75 años intervenido de adenocarcinoma de sigma hace 2 años, que hizo quimioterapia adyuvante de 57años, intervenida de neoplasia de sigma hace tres años, que acude con colonoscopia negativa Tomografía recidiva peritoneal 21

Colaborar en el diagnóstico Tomar decisiones clínicas Reproducibilidad Controles internos/externos Calidad Analítica Automatización Control de costes Tiempo de entrega Control de costes (internos y externos Colaborar en el diagnóstico Tomar decisiones clínicas Calidad Total “ampliada”

Diagnóstico….Grupos de Riesgo CEA, SCC, CYFRA 21-1, NSE, CA15.3, ProGRP Tos Disnea Hemoptisis Imagen RX Riesgo Molina R. Tumor Biol 2009, 30:121-129. Molina R. Tumor Biol 2008, 29:371-80. Molina R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2016 Feb 15;193(4):427-37. 23

Sensibilidad de la NSE en neoplasias epiteliales avanzadas ( 2560 pacientes) % de pacientes con valores anormales ¿Especificidad? NSE> 40 ng/mL. 158/360 44% neuroendocrino o CICP

Sensibilidad de la PROGRP en neoplasias epiteliales: 2179 pacientes % de pacientes con valores anormales ProGRP > 150 pg/L 100% CICP o neuroendocrinO

Alta especificidad individual > 91% Falsos positivos totales 23% Especificidad de los Marcadores Tumorales en el diagnóstico del cáncer de pulmón % Falsos positivos (1405 pacientes con diagnóstico final no cáncer Alta especificidad individual > 91% Falsos positivos totales 23% Molina R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2016 Feb 15;193(4):427-37.

≥25% Incremento en relación al valor anterior, con al menos uno de ellos en el intervalo anormal. ProGRP Serum Levels Alto riesgo Bajo riesgo Bajo riesgo

Mujer de 76 años, con imagen pulmonar (11mm), que aconseja descartar neoplasia pulmonar 28

Tomografía que indica no cambios. Alta probabilidad no neoplásico Mujer de 76 años, con imagen pulmonar (11mm), que aconseja descartar neoplasia pulmonar Tomografía que indica no cambios. Alta probabilidad no neoplásico ESPECIFICIDAD 99% 29

Sensibilidad de los Marcadores en Cáncer Pulmón CANCER 1509 pacientes con NCICP 327 pacientes con CICP CEA CYFRA CA 15.3 NSE ProGRP SCC CA 19.9 Al menos uno

Marcadores tumorales en NCICP: 1807 pacientes Sensibilidad total (al menos uno positivo Valor Predictivo positivo 77.8% Pacientes 103 161 17 137 197 220 856 Estadio IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV

Model AUC & 95% CI   Predictor for age 0,54 (0,5; 0,58) Predictor for smoker status 0,6 (0,56; 0,64) Predictor for image 0,84 (0,82; 0,87) Predictor for image + age + smoker status 0,85 (0,83; 0,88) Predictor for biomarkers 0,89 (0,88; 0,91) Predictor for biomarkers + Image 0,92 (0,91; 0,94) Predictor for full model 0,93 (0,91; 0,94)

Valor Predictivo positivo Tamaño

Patient 79 years old, smoker with multiple mediastinic nodules, suspicious of lymphoma. Patient is admitted for mediastinoscopy Mediastinoscopy 24-01.17. trachobronchial lacerate damage. Admitted in the Critical care unit (H-5) CEA < 5 ng/mL CYFRA <3.3 ng/mL SCC < 2,5 ng/mL CA 125 < 35 U/mL CA 15.3 < 35 U/mL NSE < 25 ng/mL ProGRP < 65 pg/mL

Lung Cases – Patient 5 SCLC limited disease

Marcadores Tumorales en la clasificación histológica 2204 pacientes 471 pacientes ProGRP <100 pg/ml, NSE < 35 ng/ml y CEA> 5 ng/ml o CYFRA >3.3 ng/l o SCC > 1.5 ng/ml ProGRP >150 pg/ml, o NSE > 50 ng/ml o ProGRp >100 pg/ml y NSE >30 ng/ml

Mujer 64 años, fumadora (90 paquetes/año) que acude con un nódulo pulmonar en lóbulo superior (2 cm), y otro (1.7 cm) en el lóbulo inferior Y CICP Citología: Células sugestivas de Adenocarcinoma

TC-PAAF ?¿ nódulo cerca de la arteria pulmonar Male 68 años, ex-fumadorque acude con fiebre, exacerbacion de la tos, fiebre y perdida de peso.ELTAV detecta un nodulo de1 2 mm TC-PAAF ?¿ nódulo cerca de la arteria pulmonar CEA < 5 ng/mL CYFRA <3.3 ng/mL SCC < 2,5 ng/mL CA 125 < 35 U/mL CA 15.3 < 35 U/mL NSE < 25 ng/mL ProGRP < 65 pg/mL

Cost/efficiency of the Tumor Marker use in the differential diagnosis of paraneoplastic syndromes or in cancer of unknown origin. Rafael Molina. Consultor Senior

Especificidad 97% 4601 pacientes 2 Marcadores T. + riesgo 99.8% Al menos un Marcador Tumoral sospechoso de cáncer 3% (137 pacientes) 97%

Sensibilidad MARCADORES TUMORALES SUGESTIVOS CANCER: 1674/2564 65,3% EPITELIAL…74,8% 1629/2179 Leukemia's Lymphomas Mo……..52,3% (220/421) M1……..80,1% (1409/1758) COD 81,3% (333/417)

Resultados en 6989 pacientes: 4514 pacientes sin cáncer y 2475 pacientes con neoplasias epiteliales

Glioblastoma multiforme Paciente 75 años, no fumador, con hipotiroidismo y glaucoma, que acude por desorientación e inestabilidad de la marcha, sin fiebre ni dolor de cabeza AFP <30 ng/ml CEA < 15 ng/mL CYFRA < 7 ng/mL SCC < 3,5 ng/mL CA 125 < 300 U/mL CA 15.3 < 100 U/mL CA 19.9 < 300 U/mL CA 72.4 < 80 U/mL NSE < 40 ng/mL ProGRP < 150 pg/mL HE4 <200 pmol/L Glioblastoma multiforme

NSCLC con metastasis cerebrales Varón 61 años, fumador 30 paquete/año, hipertenso, EPOC, que acude con desorientación y nódulo pulmonar AFP <30 ng/ml CEA < 15 ng/mL CYFRA < 7 ng/mL SCC < 3,5 ng/mL CA 125 < 300 U/mL CA 15.3 < 100 U/mL CA 19.9 < 300 U/mL CA 72.4 < 80 U/mL NSE < 40 ng/mL ProGRP < 150 pg/mL HE4 <200 pmol/L NSCLC con metastasis cerebrales

Cáncer de Mama con Metástasis óseas Ana Maria M.A. mujer 72 años ex-fumadora (20 paquetes/año) tratada de un carcinoma medular de tiroides hace 12 años, y que acude con dolor óseo AFP CEA < 5 ng/mL CYFRA < 3,3 ng/mL SCC < 2,5 ng/mL CA 125 < 40 U/mL CA 15.3 < 35 U/mL CA 19.9 < 37 U/mL TAG < 6 U/mL NSE < 25 ng/mL ProGRP < 50 pg/mL Cáncer de Mama con Metástasis óseas

Actividad Unidad Diagnóstico Rápido 2006-2016 8049 pacientes: 1449 (18% Cáncer) Epiteliales: 1202 pacientes. 553 (46%) Localmente avanzados o M1 Procedencia: ED: Urgencias PCC: Centros Atención Primaria SO&PH: Otros centros Quick diagnosis units: a potentially useful alternative to conventional hospitalisation. Bosch X, Aibar J, Capell S, Coca A, López-Soto A. Med J Aust. 2009 Nov 2;191(9):496-8

204/1202 (17%) pacientes con neoplasia epitelial y lugar de origen tumoral desconocido y orientado por marcadores Tiempo estimado de ahorro en el diagnostic con el empleo de los Marcadores Tumorales 61 patients: 8.3 días… 506,3 días

Neoplasias epiteliales. Signos orientación (998 pacientes) Marcadores mejoran diagnostico, reduciendo tiempo y pruebas(resultado muy elevado) Colon-recto 73/ 385 (19%) pacientes 10.6 días… 773,8 días Pancreas 31/118 pacientes (26%) 8.1 días… 251,1 días

1/3 de las peticiones Ahorro (Solo en días de estancia). Una unidad 2574 días de estancia x 400 Euros= 1.029.600Euros 1/3 de las peticiones

DIAGNÓSTICO DE MASAS ANEXIALES Diagnóstico por imagen Criterios ecográficos Bajo riesgo Alto riesgo 30% Diagnostico dudoso

DIAGNÓSTICO DE MASAS ANEXIALES Bajo riesgo malignidad Alto riesgo malignidad 1 día estancia hospitalaria Escaso personal Bajo coste Complejidad 4-5 días de estancia Alto coste

DIAGNÓSTICO DE MASAS ANEXIALES Diagnóstico por imagen (ultrasonidos) Resultados ICGON. H. Clínic. Masas Anexiales 2009-2015 [n= 724 pacientes) 29 %

Efectividad de los distintos Criterios sugeridos para un tratamiento optimo de las masas abdominales. N Cut off S E VPP VPN LHR+ LHR - ROMA 239 Premenop: 12.2 Postmenop: 14.4 88,4% 75,5% 44,2% 95,4% 3,61 0,15 Copenhagen-I 231 7 73,8% 85,2% 52,5% 93,6% 4,98 0,31 5 85,7% 81,0% 50,0% 96,2% 4,50 0,18 3 90,5% 74,1% 43,7% 97,2% 3,49 0,13 IOTA-LR2 261 10 68,9% 38,9% 2,75 0,21 ADNEX 230 86,0% 77,0% 46,3% 96,0% 3,74 93,0% 70,1% 41,7% 97,8% 3,11 0,10 57,8% 33,6% 97,3% 2,20 0,12 IOTA & ROMA 240 IOTA: 10 ROMA:15 97,9% 53,4% 35,8% 99,0% 2,80 0,04 IOTA & ROMA: IOTA ≤ 10 y ROMA ≤ 15: BENINGO IOTA > 1o O ROMA > 15: MALIGNO

RESULTADOS 84 17 47,73% (n=84) pacientes con masas anexiales benignas tratadas con cirugía mayor han sido identificadas como bajo riesgo. 17 pacientes (15,6%) con neoplasia que fueron tratadas por laparoscopia, han sido clasificadas como alto riesgo y por tanto candidatas a cirugía mayor

84 pacientes x5 días x 400 Euros= 168.000 Euros Diferencial en quirofanos 1000 x 84 = 84.000 Total: 252.000 Euros 17 pacientes con cáncer y laparotomía son tratadas adecuadamente

Personal Laboratorio: Disfrutar Participando incrementa la Eficiencia