ANTIEPILÉPTICOS (Segunda parte) Dr. Fernando Arias M. Facultad de Medicina Universidad del Azuay

NIVEL 1: Tipo de convulsión GENERALIZADAS DE INICIO MOTORAS NO MOTORAS (AUSENCIAS) Tónico-clónicas Típicas Tónicas Atípicas Clónicas Mioclónicas Mioclónicas palpebrales Mioclónicas-tónico-clónicas Mioclónicas-atónicas Atónicas Espasmos epilépticos

Crisis generalizadas motoras tónico – clónicas Rigidez tónica de las extremidades, seguido de temblor por relajación tónica 15 a 30 segundos después y luego sacudidas masivas de todo el cuerpo (fase clónica) de 60 a 120 segundos de duración. Confusión a estupor postictal de 30 minutos. Paciente tiene incontinencia urinaria, se muerde la lengua y tiene salivación posterior.

Crisis generalizadas no motoras (ausencias) típicas Comienzan en la niñez y remiten al ser adultos. Crisis breves de 10 a 20 segundos, múltiples en un día, no asociadas con aura y no hay confusión postictal. El inicio y cese es abrupto. La crisis es parecida a la focal con alteración de la conciencia por haber ciertos automatismos. EEG: Espigas y ondas de 2,5 a 3,5 Hz.

Crisis generalizadas no motoras (ausencias) atípicas Tienen características clínicas diferentes: La alteración de la conciencia es mayor. El inicio y cese es más prolongado. Hay signos motores y de focalización. En el EEG las espigas y ondas son > a 3.5 Hz. Hay anormalidades estructurales difusas y multifocales por lo que hay retardo mental. Hay menor respuesta farmacológica.

Crisis generalizadas: mioclonías Son contracciones musculares súbitas y breves parciales o totales, parecidas a las sacudidas de una persona cuando se está quedando dormida. Se asocia a enfermedades metabólicas, a trastornos degenerativos del CNS o a anoxia cerebral. Las mioclonías suelen coexistir con otras formas de convulsiones generalizadas.

Crisis generalizadas motoras atónicas Pérdida súbita del tono muscular de 1-2 segundos. Puede haber solo un movimiento de la cabeza hasta un colapso de todo el cuerpo que puede causar un trauma de cráneo. La conciencia está brevemente alterada y no suele haber confusión postictal. Las crisis atónicas suele estar asociadas con otras formas de convulsiones.

Espasmos epilépticos (infantiles) o síndrome de West Son sacudidas mioclónicas, simétricas, súbitas y breves con flexión y extensión del cuerpo. Aparecen en el primer año de vida en el 90% de casos. Se acompañan de retardo mental y la causa es desconocida. La eficacia terapéutica es pobre.

NIVEL 1: Tipo de convulsión FOCALES DE INICIO DE INICIO MOTORAS DE INICIO NO MOTORAS Consciente Con conciencia alterada Con consciencia alterada Con conciencia desconocida Con automatismos Autonómicas Atónicas Comportamiento alterado Clónicas Cognitivas (complejas) Espasmos epilépticos Emocionales Hiperquinéticas Sensoriales Mioclónicas Tónicas Tónico-clónicas focales secundariamente generalizadas

Crisis focales sin alteración de la conciencia Precedidas por un aura cuya forma de presentación depende del lóbulo afectado. Diseminación mínima de la descarga anormal. Paciente está alerta, puede describir la crisis. Duración de 60 a 90 segundos con una debilidad residual que dura de 15 a 30 minutos. EEG muestra la descarga anormal bien localizada en la zona afectada.

Crisis focales con alteración de la conciencia Se origina en el lóbulo temporal, se diseminan a diferentes áreas, sobretodo al sistema límbico. Conciencia alterada, se masca los labios, mirada fija, tambaleo, caída, hay automatismos como tragar saliva, tartamudear y confusión postictal. Duración de 30 a 120 segundos. Aura previo. Estado posictal: somnolencia, confusión, cefalea. El aura mas común es la autonómico gástrico: sensación de opresión abdominal, vacío abdominal, nausea, ascendente no placentera que precede a la convulsión.

NIVEL 1: Tipo de convulsión DESCONOCIDAS DE INICIO MOTORAS NO MOTORAS Tónico-clónicas Comportamiento alterado Espasmos epilépticos

CRISIS FOCALES: semiología Motoras: Disartria, distonía, incoordinación, parálisis, paresias, versátil, jacksoniana, postura de Fencer (esgrimista). Autonómicas: Gastrointestinales, sofocos, asistolia, bradicardia, taquicardia, erección, nausea, vómito, palidez, hiperventilación, hipoventilación, palpitaciones, cambios respiratorios, pilo-erección.

CRISIS FOCALES: semiología Cognitivas: Acalculia, afasia, disfasia, déjà vu o jamais vu, ilusiones, alucinaciones, disociación, negación, alteración de memoria, pensamiento o respuesta. Automatismos: Agresión, parpadeo, cabeceo, manual, oro-facial, pedaleo, desnudarse, caminar, vocalizar, hablar, perseverancia, sexual, ejecución, empuje pélvico.

CRISIS FOCALES: semiología Emocionales o afectivas: Agitación, ansiedad, furia, llanto, miedo, reírse, placer, paranoia. Sensoriales: Auditivo, olfatorio, sensación de calor o frío, gustativo, somato-sensorial, vestibular, visual. Con lateralidad: Derecho, izquierdo, bilateral.

NIVEL 2: Epilepsia basada en el tipo de convulsión Generalizada. Focal. Combinada focal y generalizada: Síndromes que aparecen en la niñez: Dravet o Lennox-Gastaut. Epilepsias asociadas con daño estructural focal o difuso, genético, metabólico. Desconocida, ya sea focal o generalizada.

NIVEL 3: Síndromes epilépticos En el período neonatal. Infancia con inicio antes de los 2 años: Crisis febriles, síndrome de West, etc. Niñez: Crisis febriles, síndrome de Lennox-Gastaut, etc. Adolescente a adulto: Epilepsia familiar del lóbulo temporal, etc. Síndromes epilépticos familiares.

NIVEL 4: Epilepsia por etiología Estructurales, genéticas, inmunológicas, metabólicas, infecciones y desconocidas, y diagnosticadas por estudios de laboratorio, imagen, genéticos e inmunológicos. Un paciente con etiología diagnosticada no necesariamente tiene un síndrome epiléptico de nivel 3.

ESTRATEGIA TERAPÉUTICA El diagnóstico debe estar claramente establecido, retardarse el inicio del manejo hasta establecer el Dx, no influye en el pronóstico a largo plazo. El índice terapéutico de los antiepilépticos es estrecho, puede haber intoxicación. Se debe medir las concentraciones plasmáticas. Los fármacos antiepilépticos no tienen la misma efectividad en los distintos tipos de crisis.

Considerar el inicio del tratamiento luego de una segunda convulsión Escoger el fármaco de acuerdo a tipo de convulsión, considerar la toxicidad y características del paciente, se ajusta la dosis hasta su máxima tolerancia o hasta alcanzar el efecto y el control. Se ajusta la dosis del nuevo fármaco hasta alcanzar el nivel terapéutico apropiado, antes de disminuir y suspender el primer fármaco. O fármaco alternativo Si el primer fármaco se asocia con efectos adversos significativos, se disminuye la dosis mientras se aumenta la del segundo fármaco. Si las convulsiones persisten, considerar la estimulación del nervio vago.

Estrategia en el manejo habitual de las crisis Clasificamos los fármacos de la siguiente manera: Fármaco de primera elección: Nos basamos primero en las características del paciente, diagnóstico, síntomas y comorbilidades. Fármaco de segunda elección: Lo usamos si las convulsiones persisten o aparecen efectos adversos del primer fármaco. La etosuximida no hay en el Ecuador

Estrategia en el manejo habitual de las crisis Fármaco alternativo: Lo usamos si las convulsiones persisten o los efectos adversos limitan el tratamiento. Estimulación del nervio vago: Cuando la adherencia, las interacciones farmacológicas y los efectos adversos limitan el tratamiento. La etosuximida no hay en el Ecuador

Crisis focales y/o generalizadas Tipo de epilepsia Fármaco de primera elección Fármaco de segunda elección Fármaco alternativo si no hay combinación de 2 fármacos Estimulación del nervio vago Focales con o sin generalización Lamotrigina, levitiracetam, topiramato Carbamazepinao pregabalina Valproato, gabapentina, oxcarbazepina, fenitoína Estimulación vagal Focales en ancianos Lamotrigina Gabapentina Carbamazepina Ausencias Valproato, lamotrigina Etosuximida Levitiracetam, topiramato ------------------ Mioclonías Valproato, levitiracetam Lamotrigina, topiramato Benzodiazepina Tónico-clónicas Valproato ---------------------- La etosuximida no hay en el Ecuador

Síndromes epilépticos complejos Tipo de epilepsia Fármaco de primera elección Fármaco de segunda elección Fármaco alternativo si no hay combinación de 2fármacos Estimulación vagal Benigna rolándica Gabapentina, lamotrigina Carbamazepina, levitiracetam, topiramato Valproato, oxcarbazepina -------------------- Espasmos infantiles (síndrome de West) Corticotropina, vigabatrina Benzodiazepina, valproato, topiramato Lamotrigina Lennox-Gastaut Valrpoato, lamotrigina, topiramato Levitiracetam Benzodiazepinas La vigabatrina no hay en el Ecuador. Corticotropina se usa en < 2 años, 75 U/m2 IM BID por 15 días, luego se disminuye en 2 semanas: 30 U/m2 por 3 días, 15 U/m2 por 3 días, 10 U/m2 por 3 días y 10 U/m2 pasando un día por 6 días. Ampollas de 80 U/mL.

PRINCIPIOS GENERALES Siempre iniciar con monoterapia. Dosis de mantenimiento: “comience lento y vaya lento”. Medir concentraciones plasmáticas. Tratar al paciente no un nivel sanguíneo. Aumento progresivo de la dosis hasta obtener respuesta o que aparezcan efectos adversos.

PRINCIPIOS GENERALES Si las convulsiones persisten después de 6 a 8 semanas de tratamiento a dosis máxima, se debe iniciar el segundo fármaco y al mismo tiempo disminuir y suspender el primer fármaco. Si las convulsiones persisten o reaparecen, iniciar terapia combinada o usar un fármaco alternativo. Si hay toxicidad durante el ajuste, reducir la dosis 25%, esperar 2 semanas e incrementar la dosis.

Dosis de mantenimiento (total mg/d) Nivel sérico deseado (ug/ml) Fármaco Dosis de inicio (mg) Dosis de mantenimiento (total mg/d) Nivel sérico deseado (ug/ml) Carbamazepina 100 TID 600 – 1600 4 – 12 Gabapentina 100 BID/TID 1200 – 3600 N/A Lamotrigina 25 BID 300 – 700 4 – 8 Oxcarbazepina 150 BID 600 – 1200 Fenobarbital 60 QD 90 – 120 10 – 40 Fenitoína 300 QD 300 – 500 10 – 20 Valproato 250 BID/TID 1000 – 3000 50 – 100

Amplio espectro: convulsiones tónico-clónicas, ausencias, mioclónicas y atónicas/tónicas Espectro reducido: crisis focales, crisis focales con evolución a una crisis convulsiva bilateral (sin ausencias ni mioclonías) Otros fármacos: convulsiones tónico-clónicas, ausencias, mioclonicas y atónicas/tónicas Acido valproico Carbamazepina y oxcarbamazepina Clonazepam Lamotrigina Gabapentina y pregabalina Topiramato Fenobarbital Levitiracetam Fenitoina

Crisis solitaria 50 a 70% de pacientes no tendrán otra. Loa antiepilépticos disminuyen el riesgo de una 2da crisis en un 25% de casos. La recurrencia luego de dos crisis es > 70%. Los factores de riesgo de recurrencia son: Examen neurológico anormal, EEG anormal, crisis focal o varios tipos de crisis, trauma de cráneo, AVC, tumor, neurocisticercosis.

Supresión del antiepiléptico La terapia inicial debe ser de 3 a 4 años y si se intenta suspender el medicamento debe ser en común acuerdo con el paciente y su familia. La suspensión del fármaco es paulatina, si no hay crisis ni factores de riesgo de recurrencia. La supresión de los fármacos para ausencia es más factible que aquellos para otro tipos de crisis.

EMBARAZO Y ANTIEPILÉPTICOS Las convulsiones ↑ en el embarazo en un 1/3 de mujeres epilépticas debido a cambios en la farmacocinética relacionada al embarazo. La epilepsia per se ↑ la teratogenicidad. AAN recomienda usar los fármacos a la menor dosis posible efectiva. El uso de acido fólico 2 a 5 mg/d es similar al de mujeres no embarazadas.

EMBARAZO Y ANTIEPILÉPTICOS Los antiepilépticos causan inducción enzimática de los anticonceptivos orales: tasa de fracaso de la anticoncepción pasa de 0,7 a 3,1%. El valproato es el fármaco + teratogénico y debe evitarse de ser posible. La lamotrigina es el de menor teratogenicidad. Más del 90% de mujeres epilépticas tienen embarazos sin tropiezos y niños sanos.

EMBARAZO Y ANTIEPILÉPTICOS Riesgo del 0,5 a 2% de defecto del tubo neural con valproato y carbamazepina. Defectos craniofaciales, hipoplasia de uñas, retardo del crecimiento y anomalías cardiacas están asociadas a fenitoína, fenobarbital y carbamazepina. La lactancia no debe suspenderse pero debe vigilarse la potencial toxicidad en el neonato.

ESTATUS EPILEPTICO Es una condición causada por el fracaso de los mecanismos responsables de terminar con las convulsiones o de la iniciación de convulsiones anormalmente prolongadas, después de T1: 5 min. Puede tener consecuencias a largo plazo, después de T2: 30 min., incluye muerte o lesión neuronal, y alteración de las redes neuronales, dependiendo del tipo y duración de las convulsiones. T1: tiempo 1. T2: tiempo 2.

ESTATUS EPILEPTICO Es una emergencia mortal en un 20% de casos. Las causas más comunes son: Suspensión del tratamiento anticonvulsivo. AVC. Trastornos metabólicos y/o toxicidad por fármacos. Infección del CNS. Tumores del CNS. Epilepsia refractaria y terapia electroconvulsiva.

Evaluación del estatus epiléptico ABC, luego evaluación general y del SNC. O2, ventilación mecánica PRN, monitoreo cardiaco y oximetría de pulso. Canalizar 2 vías. Laboratorios: biometría, electrolitos, Ca2, Mg2, fosfato, glucosa, perfil hepático, toxicología y niveles séricos de antiepilépticos. Considerar tiamina 100 mg IV y luego glucosa (50 mL Dx 50%, en niños 2 mL/Kg Dx 25%).

ESTATUS EPILÉPTICO Lorazepam: ≤ 2 mg/min. Adulto: 0,1 mg/Kg o 4 mg en dosis fija. Niños: 0,05 a 0,5 mg/Kg. La dosis se repite una vez en 1 min, PRN. Alternativas, velocidad: ≤ 2 mg/min. Midazolam: 0,2 mg/Kg IV. Diazepam: 0,1 a 0,3 mg/Kg IV. Si no hay acceso IV: Midazolam: 10 mg IM si el peso es > 40 Kg. No hay presentación IV de lorazepam en Ecuador.

ESTATUS EPILÉPTICO Simultáneamente en la segunda vía IV: Fenitoína 20 mg/Kg a velocidad ≤ 50 mg/min. Usar solo solución salina al 0,9%. O Valproato: 20 a 40 mg/Kg IV en lugar de fenitoína, a 5 mg/Kg/min. Estatus continúa: Fenitoína 5 mg/Kg a ≤ 50 mg/min. La fenitoina es inefectiva en las convulsiones cuya etiología es intoxicación por drogas y puede incrementar las convulsiones si son causadas por cocaína y otros anestésicos locales.

ESTATUS EPILÉPTICO Estatus continúa: intubación, ventilación mecánica. Protocolo con uno de los 3 siguientes: Midazolam: 0,2 mg/Kg en bolo IV e infusión a 0,1 mg/Kg/h hasta 3 mg/Kg/h. Si no hay respuesta luego de 45 a 60 min., se usa cualquiera de los otros dos. Propofol: dosis de carga 1 a 2 mg/Kg en 5 min., infusión hasta 10 a 12 mg/Kg/h. Pentobarbital: 5 mg/Kg en 10 min., luego 1 a 5 mg/Kg/h. Se debe preferir midazolam o propofol.

ESTATUS EPILÉPTICO Monitoreo con EEG. Usar fármacos inotrópicos PRN. La infusión se continua por 24 horas adicionales de la terminación de la crisis y luego se inicia el destete del fármaco. Se debe mantener los niveles terapéuticos apropiados de fenitoína o pentobarbital.

0,1 – 0,3 mg/Kg IV (2 mg/min) (repeat if needed) or Midazolam Diazepam