Regulación del Ciclo Menstrual (II) Oscar Montero Guzmán Residente Ginecología y Obstetricia HCG

Regulación del Ciclo Menstrual Fase Folicular Ovulación Fase Lútea Transición Lútea-Folicular Ciclo Menstrual normal

Regulación del Ciclo Menstrual Fase Folicular 1. Folículo Primordial 2. Folículo Preantral 3. Folículo Antral a- El Sistema de Dos Células b- Selección del Folículo Dominante c- El Sistema de Retroalimentación d- Inhibina, Activina, Folistatina e- Factores de Crecimiento 4. Folículo Preovulatorio

Folículo Primordial Resumen de eventos Folículo destinado a ovular es reclutado 2 días después inicio menstruación por influencia aumento FSH El crecimiento temprano de los folículos ocurre en el transcurso de muchos ciclos, pero el folículo ovulatorio proviene de un cohorte de folículos reclutados durante la Transición Lútea-Folicular Duración total para alcanzar el estado preovulatorio: 85 días La mayoría de este tiempo (hasta un estadío tardío) envuelve respuestas que son independientes de la regulación hormonal Eventualmente este cohorte de folículos (3-11 por ovario) sufren atresia si no son reclutados (rescatados) por la FSH

Folículo Primordial Resumen de eventos (cont) Un aumento en la FSH constituye el evento crítico en el rescate de un cohorte de folículos de la atresia, permitiendo que un folículo dominante emerja y siga hacia la ovulación Este se presenta debido a la declinación de la esteroidogénesis durante la Fase Lútea y a la producción de Inhibina A El mantenimiento de este aumento de FSH por un período crítico de tiempo es esencial Sin la aparición y persistencia de este incremento el cohorte de folículos es dominado por la apoptosis

Folículo Preantral Resumen de eventos El desarrollo folicular inicial es independiente de la influencia hormonal El estímulo de la FSH impulsa el folículo al estadío preantral La aromatización de andrógenos inducida por FSH en la granulosa resulta en la producción de estrógenos FSH y estrógenos aumentan el número de receptores para FSH en el folículo

Folículo Antral El Sistema de Dos Células

Folículo Antral El Sistema de Retroalimentación – HIPOTÁLAMO ↑GnRH + ++ – + + LH FSH HIPÓFISIS + – >200 pg/ml 50 hrs Inhibina B + – OVARIO Progesterona ↑Estrógenos↓

Factores de Crecimiento similares a Insulina Resumen de sus acciones IGF-II estimula la proliferación de la granulosa, la aromatización y la síntesis de progesterona IGF-II es producido en la granulosa, la teca y la granulosa luteinizada Las gonadotropinas estimulan la producción de los IGF Los receptores del IGF-I están presentes en la teca y en la granulosa En la granulosa luteinizada solo están presentes los receptores del IGF-II IGF-II activa ambos receptores El IGF más abundante en los folículos humanos es el II

Folículo Antral Resumen de eventos La producción de estrógenos durante la Fase Folicular es explicada por el Sistema de las Dos Células Después selección del Folículo Dominante los niveles de estradiol comienzan a elevarse significativamente Estos niveles ejercen progresivamente una disminución de la secreción de FSH por medio de la retroalimentación negativa Mientras produce una disminución en los niveles de FSH, el aumento mediofolicular del estradiol ejerce una retroalimentación positiva en la secreción de LH Los niveles de LH aumentan abruptamente durante la Fase Folicular tardía, estimulando la producción de andrógenos en la teca

Folículo Antral Resumen de eventos (cont) Una respuesta única a la FSH permite al Folículo Dominante utilizar los andrógenos como sustrato para acelerar la producción de estrógenos La FSH induce la aparición de receptores de LH en las células de la granulosa La respuesta folicular a las gonadotropinas está modulada por una variedad de Factores de Crecimiento y péptidos autocrinos/paracrinos La Inhibina B secretada por las células granulosas en respuesta a la FSH, directamente suprime la secreción hipofisiaria de FSH La Activina originada en ambas la hipófisis y la granulosa, aumenta la secreción y la acción de la FSH

Folículo Preovulatorio Resumen de eventos La producción de estrógenos es suficiente para alcanzar y mantener las concentraciones periféricas de estradiol que son requeridas para inducir la oleada de LH La LH inicia la luteinización y la producción de progesterona en la granulosa El aumento preovulatorio de la progesterona facilita la retroalimentación positiva de los estrógenos A medio ciclo ocurre un aumento de los andrógenos locales y periféricos, derivados del tejido de la teca de los folículos menores

Regulación del Ciclo Menstrual Fase Folicular Ovulación Fase Lútea Transición Lútea-Folicular Ciclo Menstrual normal

Regulación del Ciclo Menstrual Ovulación Variación considerable 10-12 horas después pico LH 24-36 horas después pico estradiol Inicio oleada LH: indicador más confiable. 34-36 horas antes ruptura folículo Concentración LH debe ser mantenida por 14-27 horas Oleada LH dura 48-50 hs

Ovulación Variación estacional En las tardes durante Otoño e invierno Entre las 4 y las 7 pm en 90% desde julio hasta febrero Entre medianoche y 11 am en 50% durante primavera

Ovulación Acciones de la oleada LH Continuación de la meiosis Luteinización de las células granulosa Expansión del cumulus Síntesis de PGs y otros eicosanoides Activa el AMPc: supera la acción del IMO y el IL (endotelina-1?)

Ovulación Acciones de la Progesterona Aumento progresivo progesterona inducido por oleada LH Puede terminar la oleada LH Aumenta la distensibilidad del folículo Ocurre un rápido aumento en el volumen sin cambio en la presión Junto con FSH y LH estimula la actividad de las enzimas proteolíticas

Ovulación Actividad de las enzimas proteolíticas FSH, LH y pregesterona Enzimas proteolíticas Activador plasminógeno Plasminógeno líquido folicular Plasmina Colagenasa Digestión colágeno pared folicular Disrupción pared folicular Histamina Factores crecimiento

Ovulación Actividad de las enzimas proteolíticas (cont)

Ovulación Sistema del Plasminógeno Activador Estimulado por FSH y oleada LH durante la ovulación en las células de la teca y la granulosa Inhibidor Suprimido por FSH y LH Activo antes y después ovulación en las células teca e intersticiales Previene activación inapropiada Plasminógeno y disrupción folículos en crecimiento

Ovulación Acciones de las PGs y eicosanoides Aumentan en el líquido folicular preovulatorio alcanzando un pico durante ovulación PGs actúan como enzimas proteolíticas libres en pared folicular Contraen células m. liso en ovario permitiendo extrusión oocito Eicosanoides promueven hiperemia y angiogénesis Inhibición síntesis de estos productos pueden bloquear ovulación evitar uso drogas en pacientes infértiles

Ovulación Acciones de los leucocitos Un gran número entran al folículo antes ovulación mediados por mecanismos quimiotácticos del sistema de interleukinas Contribuyen en los cambios celulares asociados a la ovulación, función C. Lúteo y apoptosis

Ovulación Niveles de estradiol Caen conforme LH alcanza su pico por: - Regulación decreciente de LH en su propio receptor a nivel folículo - Acción inhibitoria progesterona sobre células granulosa - Estrógenos pueden inhibir directamente la P450c17: acción génica directa no mediada por receptores

Ovulación Pico de FSH Depende del aumento preovulatorio de progesterona Estimula activador plasminógeno Promueve síntesis ácido hialurónico: permite expansión y dispersión cumulus Asegura un adecuado complemento de receptores para LH

Ovulación Caída de la oleada LH Mecanismo desconocido Pérdida estimulación positiva de los estrógenos Depleción en el contenido de LH hipofisiario; desensibilización de los receptores de GnRH Retroalimentación negativa corta sobre hipotálamo Factor Inhibidor Oleada Gonatropinas en el ovario: bajo control de FSH

Ovulación Resumen de eventos Oleada LH estimula continuación división oocito, luteinización granulosa y síntesis progesterona y PGs en el folículo Progesterona y PGs estimulan actividad enzimas proteolíticas responsables de la digestión y ruptura pared folicular Aumento FSH inducido por progesterona sirve para liberar el oocito y asegurar el contenido receptores LH para permitir una Fase Lútea normal

Regulación del Ciclo Menstrual Fase Folicular Ovulación Fase Lútea Transición Lútea-Folicular Ciclo Menstrual normal

Fase Lútea Células de la granulosa Antes disrupción folículo, se alargan y asumen una apariencia vacuolada Continúan crecimiento 3 primeros días después ovulación Capilares comienzan a penetrar capa granulosa después oleada LH: - Angiogénesis es activada por factores de crecimiento mediados por LH - Alcanza un pico el día 8 o 9 después ovulación

Fase Lútea Función Lútea normal Requiere un óptimo desarrollo folicular preovulatorio: - Determina extensión luteinización y la capacidad funcional del C. Lúteo

Fase Lútea LDL colesterol Debe alcanzar las células granulosas luteinizadas LH regula la unión al receptor LDL, la internalización y el proceso post-receptor Inducción de receptores LH ocurre temprano durante luteinización

Fase Lútea El Cuerpo Lúteo Vida media depende de la secreción tónica continua de pequeñas cantidades LH - Luteólisis prematura ocurre después agonistas o antagonistas GnRH Heterogéneo: compuesto por células lúteas (15-30%); células endoteliales, leucocitos y fibroblastos (70-85%) Tipos células lúteas: grandes y pequeñas

Fase Lútea Células lúteas Grandes Derivadas células granulosa Gran esteroidogénesis Carecen receptores LH Producen péptidos: oxitocina, relaxina e inhibina Gran actividad aromatasa Pequeñas Más abundantes Derivadas células teca Contienen receptores LH y hCG

Fase Lútea Rol de las uniones gap Numerosas en las células lúteas Permite comunicación e intercambio señales; células pequeñas reciben señales de la LH y las trasmiten a las células grandes Regulación influenciada por oxitocina

Fase Lútea Hormonas involucradas

Fase Lútea Niveles de progesterona Aumentan marcadamente después ovulación Alcanzan pico 8 días después oleada LH Local y centralmente suprimen un nuevo crecimiento folicular Nuevo crecimiento folicular también es inhibido por estrógenos e inhibina A Inhibina A alcanza pico en Fase Lútea media y este mantiene niveles FSH bajos

Fase Lútea Inhibina A

Fase Lútea Secreción de progesterona y estradiol Es episódica Se correlaciona con pulsos LH Niveles bajos de progesterona en Fase Lútea media pueden ser encontrados normalmente

Fase Lútea Duración Consistentemente cercana a 14 días Variación 11-17 días Fase Lútea corta 5-6%

Fase Lútea Regresión del Cuerpo Lúteo Puede ser debido a un mecanismo luteolítico activo Rápidamente declina 9-11 días después ovulación Mecanismo desconocido Posible acción del estradiol y la PGF2alfa (mediada por endotelina-1)

Fase Lútea Sobrevida del Cuerpo Lúteo Prolongada por acción hCG Aparece durante el pico desarrollo C. Lúteo Mantiene actividad esteroidogénica vital del C. Lúteo Es continuada hasta la 9na o 10ma semana de gestación

Fase Lútea hCG

Fase Lútea Resumen de eventos Función lútea normal requiere un óptimo desarrollo folicular preovulatorio (especialmente adecuada estimulación de FSH) y un continuo soporte tónico de LH Progesterona actúa suprimiendo el nuevo crecimiento folicular Regresión del C. Lúteo puede envolver la acción luteolítica de su propia producción estrogénica, mediada por una alteración en concentración local de PGs En embarazo temprano, hCG rescata C. Lúteo, manteniendo función lútea hasta que la esteroidogénesis placentaria es establecida

Regulación del Ciclo Menstrual Fase Folicular Ovulación Fase Lútea Transición Lútea-Folicular Ciclo Menstrual normal

Transición Lútea-Folicular Período crítico y decisivo, marcado por la aparición menstruación Cambios hormonales inician próximo ciclo Factores: GnRH, FSH, LH, estrógenos, progesterona e inhibina

Transición Lútea-Folicular FSH Aumenta selectivamente 2 días antes menstruación debido a: - Disminución esteroides lúteos e inhibina A - Cambio secreción pulsátil GnRH

Transición Lútea-Folicular Inhibina B Alcanza un nadir en Fase Lútea media Comienza aumentar poco después incremento FSH Niveles pico son alcanzados 4 días después aumento máximo FSH

Transición Lútea-Folicular Cambios en pulsatilidad GnRH Pulsos GnRH aumentan rápida y progresivamente: Pulsatilidad LH Pulsatilidad FSH ↑ 4.5x en frec ↑ 3.5x en frec ↑ 2x nivel medio LH ↑ 3.5x nivel medio FSH

Transición Lútea-Folicular

Regulación del Ciclo Menstrual Fase Folicular Ovulación Fase Lútea Transición Lútea-Folicular Ciclo Menstrual normal

Ciclo Menstrual normal Observaciones de Vollman y Treolar: documentaron parámetros normales del ciclo Menarca es seguida por 5 a 7 años de aumento en regularidad ciclos Ciclos se alargan alrededor 40 años, con una incidencia aumentada de ciclos anovulatorios Duración del ciclo: 50%: 28 días 0.5%: < 21 días 0.9%: > 35 días

Ciclo Menstrual Normal (cont) 20% experimentan irregularidades del ciclo Se presenta una acelerada pérdida folicular cuando número total folículos es aproximadamente 25 000 (usualmene entre los 32-38 años) Reducción en reclutamiento folicular es un resultado de la disminución en el número total folículos

Ciclo Menstrual normal (cont)

Muchas gracias…