POLIQUISTOSIS RENAL AUTOSOMICA DOMINANTE XIII JORNADAS AUTONÓMICAS de ENFERMOS RENALES Logroño 5 de Noviembre 2017 Dra. Cecilia Dall’Anese Siegenthaler S. De Nefrología. HSP.

CONCEPTOS CLAVE La PQRAD es la enfermedad renal hereditaria más frecuente. Incidencia 1/400 a 1/800 nacidos vivos. Más de 23.000 afectados en España. 8-10% de los pacientes en diálisis /TR Condiciona calidad de vida y futuro. COMPLEJA fisiopatología. Frustración por falta de tratamientos eficaces. Esperanza en nuevas dianas terapéuticas.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Es una enfermedad multisistémica Formación progresiva desde el útero de QUISTES sobre todo renales que ocupan el tejido funcional. Otras manifestaciones extra-renales: Quistes Hepáticos Aneurismas Cerebrales Quistes pancreáticos Anormalidades cardíacas

ETIOPATOGENIA Herencia autosómica dominante. HETEROGENEIDAD GENÉTICA. Genes responsables: son dos, cuyas mutaciones dan lugar a diferentes cuadros. Elevada penetrancia: descendientes 50% de padecerlo PKD 1 PKD 2 Cromosoma 16: PC1 Cromosoma 4: PC2 Edad media TRS 54,3 años Edad media TRS 74 años Mayor agresividad Menos agresivo 85% de los casos 15% de los casos

DIAGNÓSTICO PRUEBAS DE IMAGEN: A QUIÉN, CUÁNDO, CUAL? Historia familiar Signos y síntomas Pruebas de imagen Estudios genéticos (diagnóstico molecular) PRUEBAS DE IMAGEN: A QUIÉN, CUÁNDO, CUAL? El diagnóstico se basa en tres pilares fundamentales y son, en primer lugar la historia familiar, las pruebas de imagen y actualmente en crecimiento el diagnóstico genético o molecular que tiene cada vez más indicaciones Lo principal sigue siendo las pruebas de imagen en pacientes con sospecha, ya sea por historia familiar o por sintomatología Por motivos de tiempo no voy a incidir en todos los puntos, simplemente haremos hincapié en dos principales: PRUEBAS DE IMAGEN: A QUIÉN, CUÁNDO Y QUÉ ESTUDIO GENÉTICO: A QUIÈN, CUÁNDO Y PARA QUÉ ESTUDIO GENÉTICO: A QUIÉN, CÓMO, PARA QUÉ?

DIAGNÓSTICO/SCREENING El diagnóstico de la PQRAD se basa principalmente en pruebas de imagen La ecografía es el más comúnmente utilizado A QUIÉN: Con historia familiar: >18 años. ELECCIÓN DEL PACIENTE: problemas laborales, etc En menores de 18 años NO RECOMENDADO. EXCEPCIONES: Historia familiar de quistes precoces; presencia de HTA, o stmas sugestivos de patología renal (dolor, hematuria, masa abdominal…) La ecografía tiene las limitaciones propias de la técnica y ante la duda se debe completar con TAC o RNM

CRITERIOS DIAGNOSTICOS ECOGRÁFICOS Criterios de Pei PACIENTES EN RIESGO (HF+) SIN GENOTIPO CONOCIDO: 15-39 años: 3q uni o bilaterales. VPP 100% 40-59 años: al menos 2 q en c/R. VPP 100% 60 o> : al menos 4 q en c/R. S y E 100%. EN MENORES DE 30 AÑOS LA AUSENCIA DE QUISTES NO EXCLUYE EL DIAGNÓSTICO, puede aparecer más tardíamente. CUANDO ESTÁ INDICADA, la ecografía es el método de elección por su accesibilidad, bajo costo, y ausencia de efectos indeseables (rx, contrastes..)

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Criterios de Pei 30-39 años: ausencia de quistes: excluye >40 años : menos de dos quistes excluye UTIL EN PACIENTES DE RIESGO POR HISTORIA FAMILIAR.

OTRAS TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS TECNICA ECOGRAFÍA TAC RNM Ventajas Coste/eficacia Inocuo Mejor resolución Mayor resolución, detecta quistes milimétricos Inconvenientes Operador-dependiente Límite en resolución Radiación, Cte Iodados Tolerancia, lento.. Gadolinio Aplicaciones Screening Seguimiento a largo plazo Detección precoz de cambios o complicaciones Detección precoz de cambios; posible ver q sin cte; imágenes de perfusión y difusión MEDIR VOLUMEN RENAL Mínimo tamaño quístico detectado 7-10 mm 2 mm (con Cte) 2 mm (en T2 o con cte en T1) La cuantificación del tamaño de los quistes y del volumen renal total es actualmente una necesidad para identificar pronóstico, para lo cual lo más útil es la RNM NO EXISTE UN ALGORITMO ESTABLECIDO DE CUÁNDO SE DEBEN UTILIZAR UNAS U OTRAS

INDICACIONES DEL ESTUDIO GENÉTICO DE LA PQRAD Donante vivo potencial. Hay que valorar cada caso de forma individualizada teniendo en cuenta la edad, la severidad de la enfermedad en la familia y las pruebas de imagen. Pacientes sin antecedentes familiares de PQRAD. Especialmente indicado: - Cuando los hallazgos radiológicos son atípicos (p. ej., asimetría renal muy marcada, múltiples quistes pequeños, insuficiencia renal en presencia de riñones quísticos de tamaño normal). - En pacientes con una afectación muy leve. - En pacientes con manifestaciones extrarrenales atípicas de PQRAD. - Para obtener una relativa información pronóstica, puesto que PKD1 se asocia a un peor pronóstico que PKD2. Familias con múltiples familiares con quistes renales con patrón radiológico no típico de PQRAD, candidatos a un diagnóstico diferencial de otras enfermedades renales quísticas. Pacientes con un inicio muy precoz de la enfermedad. - En familias con presentación típica de PQRAD pero con un familiar con presentación muy precoz, el estudio genético puede permitir identificar un alelo hipomórfico además del alelo con la mutación patogénica. - En pacientes sin antecedentes familiares de PQRAD y en los que no se han identificado mutaciones en el gen PKHD1 (causante de la poliquistosis renal autosómica recesiva) o con características radiológicas de PQRAD. Pacientes con o sin antecedentes familiares que desean un futuro diagnóstico genético preimplantacional o prenatal.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Q RENALES BILATERALES: dolor, hemorragia, infección, litiasis… Q HEPÁTICOS, PANCREÁTICOS, VESÍCULAS SEMINALES Y MEMBRANA SUBARACNOIDEA: hemorragias; infecciones MANIF EXTRARENALES NO QUÍSTICAS: ANEURISMAS CEREBRALES, DILATACIÓN ANEURISMÁTICA DE LA AORTA TORÁCICA, PROLAPSO VM, HERNIAS ABDOMINALES… MANIF VASCULARES ASOCIADAS: HTA (DISF ENDOTELIAL) NO VOY A ENTRAR EN LAS MANIF EXTRARENALES SIMPLEMENTE SEÑALARLAS PARA SABER QUE EXISTEN Y QUE HAY QUE BUSCARLAS SOLO DOS PALABRAS EN CUANTO A LAS MÁS FRECUENTES: Q HEPÁTICOS: MAS FCTES EN MUJERES, EFECTO DE ESTRÓGENOS? A CEREBRALES: CIERTA AGREGACIÓN FLIAR; BUSCARLOS SI ANTECEDENTES O SOSPECHA CLÍNICA HIPERTENSIÓN ARTERIAL HALLAZGO UNIVERSAL Y PRECOZ

TRATAMIENTO Manejo de la HTA y el riesgo cardiovascular: EN TODOS. Cambios en el estilo de vida: peso adecuado, no fumar, limitar consumo de sal, cafeína y proteínas. Vigilar la PA. Objetivo <120/70 mmHg deseable. Tratamiento farmacológico con inhibidores del SRAA Tratamiento de otros FRCV (diabetes, colesterol…)

COMPLICACIONES Dolor y hemorragia quística: Tratamiento sintomático con reposo, analgésicos e hidratación abundante en domicilio. Si hemorragia severa o prolongada ingreso para valorar hidratación intravenosa, transfusión, sondaje vesical y realizar analíticas y pruebas de imagen. Evitar antiinflamatorios no esteroideos incluyendo la aspirina. Precaución en pacientes anticoagulados.

COMPLICACIONES Infección de quistes renales o hepáticos: Fiebre >38ºC; dolor en flanco; PCR y otros reactantes elevados en las analíticas. Cultivos de orina y sangre Hospitalizar e iniciar antibioterapia empírica (duración 4-6 semanas) Pruebas de imagen: ecografía baja rentabilidad. Mejor TAC/PET. Mala evolución: drenaje de quistes percutáneo o quirúrgico. Resección hepática parcial.

COMPLICACIONES Litiasis: Citrato potásico si hipocitraturia Alcalinización de la orina Nefrolitotomía percutánea o litotricia si está indicada

ANEURISMAS INTRACRANEALES Prevalencia 8-12% Edad media de rotura: 41 años Generalmente asintomáticos y menores de 6 mm. Indicaciones de cribaje o detección preventiva (RNM) Historia familiar o personal de aneurisma Síntomas Actividad en la que la pérdida de conciencia puede ser letal (conductores, etc) Preparación para una cirugía mayor Ansiedad del paciente Repetir el estudio en 10 años si es negativo y asintomático. Individualizar el resto de casos.

HISTORIA NATURAL DE LA PQRAD Complicaciones renales: crecimiento expansivo de quistes + inflamación + fibrosis El crecimiento de los quistes implica: Excesiva proliferación de células tubulares Excesiva secreción de fluido tubular Remodelación del tejido circundante CUANDO DISMINUYE EL FG : TEJIDO RENAL SANO REMANENTE MUY ESCASO. LOS QUISTES INICIAN SU FORMACIÓN INTRAUTERO. Van creciendo con los años, y al parecer NO APARECEN NUEVOS, simplemente se expanden los que ya están preformados. La muestra de esto es que hay riñones PQ con presencia de quistes de manera asimétrica, que se mantienen iguales a lo largo de casi toda la vida, si se miden con RNM

PROGRESIÓN DE LA ERC EN LA PQRAD El crecimiento del tamaño renal es progresivo a lo largo de décadas pero el filtrado glomerular permanece normal hasta etapas tardías. Existen factores de progresión que determinan la velocidad de evolución hacia la ERC y la Insuficiencia renal terminal, siendo el más importante el tamaño renal. Importancia de medir el volumen/tamaño renal periódicamente con técnicas de imagen.

FACTORES DE PROGRESIÓN Mayores Menores Mutación PKD1 Edad inicio síntomas Volumen renal total Proteinuria Volumen quístito total Dislipemia (HDL bajo) HTA Alteración concentración urinaria

PREVENCIÓN DE LA PROGRESIÓN A LA ERCT Control de la HTA Aumentar HDL-colesterol Ingesta de agua >2 litros Dieta SIN SAL y baja en proteínas animales Evitar la cafeína

EMBARAZO No se recomienda en ERC g 3-5 (excluyendo las pacientes trasplantadas) Embarazo de alto riesgo en mujeres con PQRAD e HTA En mujeres con función renal normal y sin HTA: controversia. Vigilar muy estrechamente aparición de HTA.

TRATAMIENTO SUSTITUTIVO RENAL EN LA PQRAD La DP y la HD son opciones de TRS válidas para pacientes con ERCT secundaria a PQRAD. La heparina se debe evitar durante la HD en pacientes con hematuria franca y recurrente. El Txt es la forma recomendada de TRS. Se debe considerar el Tx de donante vivo. La nefrectomía nativa electiva debe considerarse antes del Tx cuando el tamaño del riñón impide la colocación adecuada del injerto. La nefrectomía nativa debe considerarse en caso de complicaciones como hemorragias o infección persistentes.

OPCIONES DE TRATAMIENTO ACTUALES: TOLVAPTAN Tras el desarrollo del ensayo clínico TEMPO 3:4, en 2017 se comercializó en España el primer fármaco disponible para ralentizar la progresión de la enfermedad: tolvaptán (JINARC@) Tolvaptán actúa bloqueando el receptor V2 de la Hormona Antidiurética (ADH) disminuyendo los niveles de AMPc en las células quísticas y disminuye la secreción de fluidos al interior del quiste y la proliferación celular.

INDICACIONES: “RÁPIDOS PROGRESADORES” Tolvaptán está indicado en pacientes mayores de 18 años y menores de 50 años, con ERC g 1-3 a según la edad, y al menos un criterio de rápida progresión. Criterios de rápida progresión: Disminución del FG >5 ml/min en un año o > 2,5 ml/min/año por 5 años o más Aumento del tamaño renal por RNM; VRT > 600 cc/m Longitud renal por ecografía > 16,5 cm en menores de 45 años Mutación truncante en PKD1 y síntomas precoces.

CONCLUSIONES La PQRAD es la enfermedad renal hereditaria más frecuente. Evolución a la IRCT en todos los casos. Despistaje mediante historia familiar y ecografía a partir de los 18 años. Estudio genético o diagnóstico molecular en casos seleccionados. Medidas destinadas a enlentecer la progresión a la ERC deben ser indicadas en TODOS los afectados. Determinar presencia de criterios de tratamiento con tolvaptán. Seguimiento continuo de los pacientes.