Angela María Daza Kuri, MD

Propósito Investigar el efecto de cetuximab en primera línea en CCRm cuando se agrega a régimen continuo o intermitente con FU/FA y oxaliplatino (Nordic FLOX) Análisis de subgrupos: Investigar la influencia del estado mutacional del KRAS y BRAF en el pronóstico y desenlace del tratamiento.

Criterios Inclusión Criterios de exclusión 18-75 años CCR metastásico/avanzado no tratado Al menos 1 lesión medible de acuerdo a RECIST ECOG 0-2 QT con FU adyuvante sólo si finalizó 6 meses antes Función renal, hepática y hematológica Terapia con oxaliplatino Indicación para resección con intención curativa

Diseño Estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico, fase III Aleatorización FLOX solo Brazo A FLOX+Cetuximab continuo Brazo B FLOX+Cetuximab intermitente Brazo C

Tratamiento Nordic FLOX cada 2 semanas así: Oxaliplatin 85 mg/m2 en1 hour (30 a 90 minutes) el día 1 FU 500 mg/m2 en bolo ( 5 minutos), seguido 30 minutos después por Bolo de ácido folínico (FA) 60 mg/m2 ( 10 minutos) los días 1 y 2. Cetuximab semanalmente en dosis inicial de 400 mg/m2 y luego 250 mg/m2. En los brazos A y B el tratamiento se continuó hasta PD o toxicidad inaceptable. En el brazo C FLOX se suspendió usualmente después de 16 semanas y en casos de respuesta objetiva o enfermedad estable, cetuximab se continuó como terapia de mantenimiento. Luego de PD, se reintroduce FLOX y se continúa cetuximab hasta nueva DP o toxicidad

Objetivos Primario: PFS Secundarios: OS ORR Tasa de resección curativa con R0 Seguridad Calidad de vida

Seguimiento Después del protocolo de tratamiento, se observó por 18 meses luego del ingreso del último paciente la progresión, resolución de efectos adversos, tratamientos adicionales y muerte.

Resultados 571 pacientes enrrolados 5 no elegibles ITT 566 pacientes Entre mayo 2005 y Octubre 2007 571 pacientes enrrolados ITT 566 pacientes 5 no elegibles

Número de ciclos Brazo A Brazo B Brazo C FU 12 11 8 Oxaliplatino 9 Cetuximab

Resultados P<.001

PFS

El la población ITT la OS para los brazos A, B y C fue similar (mediana 20.4, 19.7, y 20.3 meses).

PFS Brazo A Brazo B Brazo C HR (A y B) ITT 7.9m 8.3m 7.3m 0.89, p=0.31 KRAS wt 8.7m NS KRAS mutado 7.8m 9.2m 0.71; p=0.01

Conclusiones Con este estudio NO hay evidencia de que cetuximab brinde un beneficio significativo al Nordic FLOX en primera línea de CCRm. ITT: No hubo tendencia significativa hacia una ORR más alta en pacientes recibiendo FLOX+cetuximab (Brazo B) que los de FLOX solo (brazo A) (49% v 41%) No hubo diferencia significativa en PFS u OS entre los brazos No se encontró efecto de cetuximab en PFS u OS en pacientes KRAS wt, KRASwt/BRAFwt, KRAS mutante. La comparación en cuanto a KRAS y BRAF se debe hacer cuidadosamente, debido al bajo poder (diseñado para ITT).