GOCS GRUPO ONCOLÓGICO COOPERATIVO DEL SUR Expresión de ERCC1 en tumores epidermoides de pacientes con cáncer de cérvix localmente avanzado (CCLA) GOCS GRUPO ONCOLÓGICO COOPERATIVO DEL SUR Pérez Verdera PV1,4, Grosman G1, Iturbe J1,4, Leone J1,4, Pérez JE2,4, Vallejo CT3,4, Leone BA3,4, Zwenger AO1,4   El presente trabajo fue realizado con la beca SISNe otorgada por la Subecretaria de Salud de Neuquen Introducción El cáncer de cérvix continúa siendo una gran amenaza para la salud de las mujeres: en la actualidad se constatan aproximadamente 150.000 muertes por año en todo el mundo(1) .En la Argentina, el cáncer de cérvix invasor es el segundo cáncer más frecuente en mujeres y se estima que cada año se diagnostican alrededor de 3.000 casos nuevos (1.800 de ellas mueren a causa de esta enfermedad). La mortalidad disminuyó entre un 30 y un 50% mediante el uso concurrente de quimio-radioterapia (QRT) con cisplatino (CDDP)(2). El pronóstico de las pacientes está marcadamente afectado por la extensión de la enfermedad al momento del diagnóstico. Además de los parámetros clínicos-patológicos hay pocos datos acerca de los factores biológicos, pronósticos y predictivos para la QRT . Algunos estudios demostraron que la sobre expresión de ERCC1 determina resistencia a la QRT en múltiples localizaciones tumorales(3 -4). Análisis retrospectivos han observado que la expresión de ERCC1 en tumores sólidos no solo puede predecir la respuesta al tratamiento QRT sino también constituir en sí mismo un factor pronóstico(5). n ERCC1- ERCC1+ P   n=42 n=34 Edad ≤40 35 22 (52) 13 (38) 0,2186 >40 41 20 (48) 21 (52) Hb pre-tto (g/dL) <11.5 21 9 (41) 12 (46) 0,7151 ≥11.5 27 13 (59) 14 (54) Estadío FIGO II 38 23 (55) 15 (44) 0,0714 III 31 18 (43) IV 7 1 (2) 6 (18) Tamaño tumoral (cm) ≤4 15 10 (27) 5 (25) 0,8683 >4 42 27 (73) 15 (75) Índice mitótico <40 33 20 (49) 13 (39) 0,4194 ≥40 21 (51) 20 (61) Invasión vascular No 72 39 (95) 33 (100) NA Yes 2 2 (5) - Invasión Linfática 73 40 (98) Si 1 Grado tumoral 14 8 (19) 0,8858 54 29 (69) 25 (73) 3 8 5 (12) 3 (9) Grado Nuclear 1-2 62 36 (88) 26 (79) 0,2956 3-4 12 7 (21) Keratinizante 40 24 (58) 16 (48) 0,3884 34 17 (42) 17 (52) Efecto citápatico viral 70 30 (91) 0,2084 4 Necrosis tumoral 60 33 (80) 27 (82) 0,8845 8 (20) Objetivo Describir la evolución de las pacientes (ptes) con CCLA que hayan recibido agentes anti-microtúbulos o cisplatino según la expresión tumoral de ERCC1. Materiales y Métodos Se analizaron retrospectivamente los datos de 76 ptes diagnosticadas con cáncer de cérvix localmente avanzado (CCLA), 52 ptes recibieron quimioterapia neoadyuvante en protocolos Fase II (1993-97) del GOCS. Las ptes que recibieron vinorelbine (n=13) o docetaxel (n=21) fueron agrupadas en agentes anti-microtúbulos (Grupo A) e ifosfamida-vinorelbine-cisplatino (n=18) en agentes mixtos (Grupo B). Veinticuatro pts recibieron QRT definitiva estándar con cisplatino (Grupo C). (Diagrama 1). La expresión de ERCC1fue medida por inmunohistoquimica de forma semicuantitativa, score-H, combinando la intensidad y el porcentaje de extensión de la marcación. La intensidad se evaluó de la siguiente manera: no marcación=0, leve=1, moderada=2 e intensa=3. El porcentaje de extensión: no marcación=0, 1-9%= 0.1, 10-49%=0.5 y ≥50%=1. El score se obtuvo mediante la multiplicación de ambas determinaciones, el valor medio obtenido se utilizó como punto de corte. Fue considerado ERCC1 positivo cuando el score-H fue ≥1. Para el análisis univariado se utilizaron los tests Chi2 y ANOVA de una vía. El tiempo libre de progresión (TLP) y sobrevida global (SG) fueron evaluados mediante log-rank test y las curvas Kaplan-Meier. Una P < 0.05 fue considerada estadísticamente significativa. La estadística fue llevada a cabo mediante el programa Statistix 8v. Cáncer de cérvix localmente avanzado n=76 Tratamiento neoadyuvante n=52 Grupo B Con agentes mixtos Ifosfamida + Vinorelbine+ Cisplatino (n=18) Grupo A Con agentes anti-microtúbulos Vinorelbine (n=13) Docetaxel (n=21) Tratamiento definitivo (QRT) n=24 Grupo C RT + CDDP concomitante Diagrama 1: Clasificación de las ptes. Resultados La edad media fue 41 años y el seguimiento de 2.3 años. La clasificación según estatificación FIGO II 38 pts., III 31 pts. y IV 7 pts.   Tratamiento Neoadyuvante (QT → RT o cirugía) Tratamiento definitivo (QRT) Grupo A Grupo B Grupo C n=34 TLP (años) SG (años) n=18 TLP SG n=24 1 1,6 1,2 1,8 0,9 Edad ≤40 13 1,5 11 1,1 2 2,2 >40 21 2,1 2,6 7 4,1 1,4  Valor P 0,4772 0,1158 0,7212 0,5996 0,3616 0,7017 Hb pre-tto (g/L)  <115 8 0,7 3 10 ≥115 16 0,8 4 6,3 Valor P 0,7404 0,5205 0,6447 0,59 0,3985 0,0554 Estadío FIGO  II 19 1,3 1,7 12 III 5 IV 0,3 0,4 0,6 0,4301 0,2926 0,493 0,6249 0,1206 0,2033 Tamaño Tumoral (cm)  ≤4 14 2,4 >4 17 9 2,5 0,8733 0,8564 0,2302 0,2044 0,9558 0,499 Índice Mitótico <40 ≥40 15 2,3 0,9909 0,8877 0,8801 0,7301 0,1301 0,1538 Necrosis Tumoral  No 26 1,9 Si 6 0,5639 0,755 0,2623 0,289 0,023 0,049 Grado Tumoral 3,1 22 -   Valor P 0,2984 0,6361 0,0343 0,0458 0,4739 0,6311 Grado Nuclear 1-2 29 3-4  Valor P  0,2469 0,0956 0,5674 0,5671 0,1416 0,0507 ERCC1  <1 20  ≥1 0,486 0,761 0,9927 0,0626 0,0238   N pts TLP IC95% p SG Edad ≤40 36 1.1 1.0-2.3 0.7625 1.6 1.2-3.5 0.1423 >40 40 2.0 1.1-6.3 2.9 1.7-6.3 Pre-treatment HB (g/L) <115 22 0.7-2.3 0.2262 1.4 1.2-2.4 0.0669 ≥115 31 1.0 1.0-4.7 2.7 1.6-6.3 Estadio FIGO I-II 38 6.2 1.3-7.1 0.0079 6.1 1.7-7.1 0.0102 III 1.2 0.9-3.3 2.2 1.4-3.5 IV 7 0.6 0.3-1.0 0.9 0.3-1.4 Tamaño Tumoral (cm) <4 15 2.3 1.3-4.7 0.6310 4.8 2.1-5.4 0.4128 ≥4 42 1.0-1.3 2.5 1.6-4.5 Grado Tumor 1 14 1.9 0.9-2.4 0.1062 1.4-6.3 0.3583 2 54 1.7 1.4-3.7 3 8 0.8-1.5 0.8-2.1 Cirugia No 60 1.0-6.3 0.1817 0.2891 Yes 4.2 1.2-6.3 3.5 1.4-5.4 Radioterapia 0.8 0.4-4.1 0.5259 0.7 0.5-4.1 0.9496 61 1.3 1.6-5.4 Quimioterapia CDDP 24 0.4152 1.2-3.7 0.1678 VNB 13 0.8-2.4 DTX 18 4.4 1.7-4.5 IFO-VNB-CDDP 21 1.5 2.4 ERCC1 H-score <1 3.1 1.1-4.7 0.1075 1.6-5.8 0.1927   ≥1 34 0.9-1.8 1.3-2.6 P=.0822 P=.0822 Log-rank test = 0.1841 Conclusión Nuestra experiencia revela que la expresión tumoral de ERCC1, en pacientes con cáncer de cérvix localmente avanzado constituyó un factor predictivo negativo sólo en las pacientes tratadas con quimo-radioterapia basada en cisplatino. Este subgrupo de pts podría beneficiarse con esquemas que no incluyan dicha droga. También podemos observar que la sobre expresión de ERCC1 no demostró ser un factor de mal pronóstico, per se, ya que en las pacientes que realizaron neoadyuvancia con otras drogas, el valor del score H para ERCC1, no influyo en su evolución clínica. FIGO fue el único factor pronóstico significativo (P=.0102) para toda la población. La evaluación prospectiva de la expresión de ERCC1 podrá responder estas preguntas Bibliografía Son H, Kositwattanarerk A, Hayes MP, et al. PET/CT evaluation of cervical cancer: spectrum of disease. RadioGraphics 2010; 30:1251-8. Ministerio de Salud de la Nación. Programa nacional de prevención de cáncer cérvico uterino. Disponible en (Available at): http://www.msal.gov.ar/cancer-cervico-uterino/. Accedido (Accessed): enero 17, 2012. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, et al.: Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. 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Vallejo C.T., et al, Docetaxel as neoadjuvant chemotherapy in patients with advanced cervical carcinoma. Am J Clin Oncol 2003 Oct;26(5):477-82. 1Hospital Provincial Neuquén, 2Hospital Penna de Bahía Blanca, 3Unidad Oncológica del Neuquén, 4Grupo Oncológico Cooperativo del Sur - GOCS -.