Dr Alfredo Minervini Marìn Hospital Dipreca ENCEFALITIS Dr Alfredo Minervini Marìn Hospital Dipreca

CASO Mujer 64 años, llevada al S.Urgencias por su hija luego de una convulsión. Asintomática hasta 48 hrs antes en que inicia fiebre y cefalea, presentando esos dos días confusión y conductas bizarras. Mórbidos (-) OH (-) tabaco (-) Primavera. Dueña de casa. Viajes (-) Animales (-) Al examen: Tº 38,9 º C, fc 100 x` 140/64 mmHg Rigidez nuca ( -) Focalidad (-). Respuestas mínimas Glasgow 8. Sanguíneo normal. TAC normal. LCR: 500 leucocitos/ mm3 linfocitos. 980 mg/dL proteínas. Glucosa normal

ENCEFALITIS Inflamación del parénquima cerebral, sin hacer mención de etiología, mecanismo lesional, extensión ni de su evolución aguda o crónica. Se diferencia de la meningitis por presentar anomalías en las funciones mentales. Puede presentar déficit motores, sensitivos, y trastornos del movimiento.

Frecuentemente se acompaña de inflamación meníngea o de la médula espinal por lo que términos tales como meningoencefalitis o encefalomielitis están ampliamente difundidos.

EPIDEMIOLOGIA Su incidencia es de 3,5-7,4 por 100.000 personas y año, siendo más frecuente en niños (16 por 100.000 pacientes- año). Medicine 2003; (97):5242-5246 20000 USA.

ETIOLOGIA Mientras que más de 100 causas sa han descrito, las infecciones virales siguen siendo la causa más común, destacando los VHS y arbovirus. Existen condiciones que simulan encefalitis viral.

Epidemiologia depende del area geografica

PATOGENIA Vía hematógena: virus, bacterias y hongos. Sitio de replicación: tracto GI, respiratorio, genital, subcutáneo. Vía intraneural: VHS, rabia, etc. Nervios periféricos > pares craneales. Mucosa nasal > nervios olfatorios Amebas > lámina cribosa > frontal Cambios anatomopatológicos orientan al agente causal.

CUADRO CLINICO CLÁSICO Sd. Febril, cefalea, compromiso del nivel conciencia ( Desde confusión al coma) Déficit motores, convulsiones, trastornos visuales, parkinsonismo o mioclonías multifocales. Participación meníngea concomitante Alteración eje H-H: Tº, DI, SSIADH Mielitis: parálisis fláccida con hiporreflexia y parálisis intestinal con retención urinaria.

EXISTEN AREAS ESPECIFICAS ALTERADAS Lóbulos temporales: encefalitis herpética. Parestesias locales en mordedura: rabia. Parkinsonismo: encefalitis japonesa. SNC y SON: neuroborreliosis. Postinfecciosas: 2 a 12 días posterior.

DIAGNOSTICO Datos epidemiológicos: Estación del año Enfermedades prevalentes en el área Actividades recreacionales Viajes recientes Ocupación y contacto con animales Laboratorio puede ser inespecíficos: linfocitos atípicos, infiltrados pulmonares.

LCR Pleocitosis 10 a 250 cél / mm3 Generalmente de predominio mononuclear GR Aumento de proteínas no > 150 mmHg Glicemia normal o leve disminución si es viral o rickettsia Traumática, encefalitis herpética, Leucoencefalitis necrotizante hemorrágica Infeccion por Naegleria

Glicemia baja en bacterianas, fúngicas, micobacterias, amebianas. LCR normal 3 a 5% Tinciones directo: tinta china: criptococosis Zhiel- Nielsen: TBC Giemsa: tripanosomiasis

  Normal Bacterial Viral TB Cells 0-5 WBC/mm3 >1000/mm3 <1000/mm3 25-500/mm3 Polymorphs predominate early +/- increased Lymphocytes 5 late increased Glucose 40-80 mg/dl decreased normal 66% < 40% < 30% Protein 5-40 mg/dl +/-increased Culture negative positive +TB Gram stain

Cultivos: bacterias, micobacterias, hongos, amebas .*virus Anticuerpos: adecuada interpretación: IgM fase aguda IgG convalescencia PCR: Elección para enterovirus y encefalitis herpética. Efectivo y rápido.

PCR 98.5% sensitive and 100% specific as a tumour marker EBV Excellent sensitivity, but poor positive predictive value in clinical disease (30–40% of asymptomatic controls positive) HHV-6 Sensitivity nearly 100% in immunosuppressed patients with neurological symptoms; can be quantitated (range:10–104 copies/ml); possible use to monitor therapy. Positive results in 60% of affected infants; correlates with poor neurological outcome CMV Sensitivity and specificity >95% VZV >95% sensitivity and specificity; quantitative PCR available; potential use in determining course of iv therapy (especially in neonatal disease) HSV-1 and 2 Sensitivity and specificity Virus

Otras pruebas neurodiagnósticas EEG: útil, pero inespecífico. VHS: descargas periódicas o semiperiódicas de complejos de baja frecuencia a intervalos regulares de 1 a 2 seg. En lóbulos temporales.

TAC: descartar lesiones ocupantes de espacio. RNM: gado. Cambios edematosos precoces.

TRATAMIENTO GENERAL Causa dependiente. Cuidados UCI. Vigilancia de PIC, volemia, manejo de temperatura. Manejo convulsiones Evitar ulceras por decúbito, aspiración.

Viral: VHS y VVZ aciclovir CMV ganciclovir, foscarnet VIH antiretrovirales Factores: edad, estado inmunitario, existencia de terapia especifica o no.

ENCEFALITIS VIRALES

Virus Clinical diagnosis HSV-1 & 2 Encephalitis, meningitis, Mollaret’s (benign recurrent lymphocytic) meningitis, neonatal meningoencephalitis and disseminated disease VZV Zoster sine herpete, aseptic meningitis, encephalitis, transverse myelitis, CNS vasculitis, cerebellitis CMV Encephalitis, polymyeloradiculitis, ventriculitis, myelitis, inflammatory polyneuropathy (predominantly in AIDS/HIV), congenital CMV HHV-6 & 7 Meningoencephalitis, recurrent febrile seizures of childhood, possible association with multiple sclerosis EBV Meningoencephalitis, acute cerebellar ataxia, aseptic meningitis, transverse myelitis, autonomic neuropathy, primary CNS lymphoma in AIDS HHV-8 ???

ENCEFALITIS VIRALES Se pueden manifestar como 2 entidades distintas: Encefalitis viral aguda: por la invasión directa de neuronas por el virus, con consecuente inflamación y destrucción neuronal. Encefalomielitis postinfecciosa: generalmente por virus del tracto respiratorio; inflamación y desmielinización perivascular de la sustancia blanca.

ENCEFALITIS HERPETICA Causa más común de encefalitis focal no epidémica en países desarrollados. Incidencia 2 a 4 casos / millón personas al año. Cualquier edad. Curva bimodal. 1/3 casos < 20 años > 50% en mayores de 50 años. Ambos sexos por igual

VHS: Varicela Zoster V. Epstein Barr Citomegalovirus 1: Herpes bucal 2: Herpes genital 6 y 7: Roseola infantil 8: Sarcoma Kaposi Varicela Zoster V. Epstein Barr Citomegalovirus encefalitits

Reservorio “latencia” Reactivación por mecanismo desconocido Virus DNA Reservorio “latencia” Reactivación por mecanismo desconocido Llegada a SNC por nervio periféricos. Autopsias de población general revelan: 85 a 90% VHS 1 en ganglio Gasser 10 a 15% VHS 2 en ganglios sacros (Baringer, Swoveland 1973)

VHS 2 VHS 1 Afecta a recién nacidos Produce compromisos sistémico Pacientes SIDA VHS 1 Infección más circunscrita Areas más comprometidas : lóbulo frontal, temporal y girus cingular.

Manifestaciones más frecuentes: Compromiso de conciencia 97% Fiebre 90% Déficit neurológico focal 87% afasia, hemianopsia, hemiparesia cefalea 81% Alteración de la personalidad 71% convulsiones 67% Disfunción autonómica 50% Alucinaciones olfatorias o auditivas 50%

Diagnóstico Serología LCR Imágenes EEG Anatomía patológica citoquímico, PCR, Ag virales, Cultivo Imágenes EEG Anatomía patológica

LCR: normal las primeras 24 hrs PCR: detecta ADN viral desde las 12 a 24 hrs sensibilidad y especificidad > 95% VPP 95% VPN 98% se mantiene (+) hasta el 5º día de tto. S: 100% día 1 - 10 30% día 11 - 20 19% día 21 - 40 GR: puede dar F(+)

PCR cuantitativo de LCR Habría correlación positiva entre carga viral y gravedad de la infección Pacientes con > 100 copias / uL presentan: mayor compromiso de conciencia neuroimágenes más alteradas mayor morbimortalidad

Anticuerpos anti - VHS Sangre: no es diagnóstico de enfermedad neurológica LCR: positivos desde el 8º - 12º día evolución títulos aumentan durante las 2 a 4 semanas Relación Ac sangre/LCR < 20/1 sugiere síntesis intratecal Cultivo viral: (+) sólo en 5% de casos

EEG Anormal, pero... Especificidad 32% sensibilidad 84% lentitud focal o generalizada actividad irritativa lóbulos temporales

TAC y RNM TAC: Normal estadio precoz. Solo lesiones extensas RNM anormal precozmente Alta sensibilidad Hipointenso T1 Hiperintensa T2 Tardío: lesiones hemorrágicas quistes residuales región mesial

Encefalitis herpética Encefalitis herpética. Lóbulos temporales y parte de un parietal, con focos necróticos, parcialmente cavitados, que comprometen especialmente la corteza.

MANEJO General: UTI - UCI protección vía aérea Prevenció TVP, escaras, ulcera stress, convulsiones

TERAPIA ESPECIFICA ACICLOVIR Inhibidor selectivo de virus VHS 1 y 2 y VVZ compite con deoxyguanosina trifosfato como sustrato para la ADN polimerasa viral

Dosis: Duración: 10 mg/kg cada 8 hrs ev ajustar dosis según función renal Duración: 10 a 14 días 21 días en inmunocomprometidos

Dosis de aciclovir según función renal Clearence de Creatinina Dosis de aciclovir > 50 ml/min 10 mg/k cada 8 h 25-50 ml/min 10 mg/k cada 12 h 10-25 ml/min 10 mg/k cada 24 h < 10 ml/min 5 mg/k cada 24 h

Complicaciones sistémicas: deterioro renal hepatotoxicidad trombocitopenia Complicaciones neurológicas Sd confusional alucinaciones temblor ataxia convulsiones

Pronóstico Sin tratamiento Con aciclovir Mortalidad > 70% Sobrevida sin secuelas 2,5% Con aciclovir mortalidad 28% sobrevida con secuelas 18 a 42%

Tto con aciclovir. Seguimiento a 2 años: 38% normal o secuelas leves 9% secuelas moderadas 53% secuelas severas o muertos Factor más importante es: INICIO DE TRATAMIENTO CON ACICLOVIR Antes del 4º día sobrevida 92% Después 4º día sobrevida 72% Mal pronóstico: GCS ingreso 6 o menor, edad > 30 años.

ENCEFALITIS POR ENTEROVIRUS Amplio espectro de enfermedades, desde fiebre, hasta meningitis aséptica y encefalitis 70 serotipos de las encefalitis, son el 10 a 20% de causas. Generalmente coxsaquie grupo A. Cuadro clínico similar a encefalitis por VHS. Romboencefalitis. 15 a 20 millones de infecciones/año en USA

Los enterovirus son virus pequeños, no envueltos, de 30 nm. Tienen una cadena RNA y pertenecen a la familia Picornaviridae Signos clínicos de inflamación meníngea. Los hallazgos clínicos de meningoencefalitis por enterovirus varía en severidad, pero ellos generalmente afectan el cerebro en forma generalizada o difusa.

Más afectados: Neonatos Inmunodeficientes Transplantes MO Personas con inmunidad humoral deficiente se produce un cuadro de “Meningoencefalitis enteroviral crónica en agamaglobulinemia CEMA” Transmisión fecal oral, vía aérea.Linfáticos, Viremia.

Test diagnósticos LCR inespecífico. Primeras horas: PMN, luego MNN, hasta por dos semanas. RNM: hiperintensidad de tronco en T2 PCR sensibilidad 86 a 100% especificidad 92 a 100%

Cultivo LCR, faringe, orina y otros tejidos. La desventaja es que se puede cultivar varios días después de resolverse la infección. Baja sensibilidad: < 75%

TRATAMIENTO En cuanto al tratamiento, se han implementado diferentes manejos, uno de ellos lo es el empleo de inmunoglobulina intravenosa (IGIV), la cual ha sido empleada tanto como profilaxia y manejo terapéutico en pacientes con infecciones graves por enterovirus, principalmente neonatos, pacientes con agammaglobulinemia, pacientes con encefalitis grave o meningoencefalitis crónica por enterovirus.

PLECONARIL vo. Impide la replicación viral y bloquea su unión a receptores

VIRUS VARICELA ZOSTER 0,1 a 0,75% de los niños con varicela desarrollan encefalitis. Vasculopatía de pequeño vaso e isquemia. Hemorragia de vasos mediano Inflamación periventricular. LCR: pleocitosis linfocítica y aumento de proteina PCR: si es (-) no lo descarta Tto. aciclovir o ganciclovir.

FIN

bibliografia Meningitis and encephalitis. Carolyn V Gould, Ebbing Lautenbach Cap 5 pag 52-70 Infectious diseases of the nervous system. Davis –Kennedy 2000 Herpes simplex encephalitis Syllaby 2005 Neurologic clinics of north America. Vol 16. Number 2. May 1998 Encefalitis. Concepto. Clasificacion. Etipatogenia clinicas. Pronostico.terapeutica. Medicine 2003. 81(97) 5242-5246