LA FUERZA DE LA HERENCIA CARLOS LÓPEZ-FANJUL UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

GENETICA CUANTITATIVA LA INVESTIGACIÓN UTILIZA GENES DE EFECTOS GRANDES E INDEPENDIENTES DEL MEDIO (HERENCIA RÍGIDA) PERO LA BASE HEREDITARIA DE LA MAYORÍA DE LOS CARACTERES SE COMPONE DE MUCHOS GENES DE EFECTO PEQUEÑO CUYA EXPRESIÓN ESTÁ CONDICIONADA POR EL MEDIO (HERENCIA FLEXIBLE)

LA CAJA NEGRA EL MODELO “INFINITESIMAL” ATRIBUYE A CUALQUIER CARÁCTER UN SUSTRATO HEREDITARIO (G) COMPUESTO POR UN GRAN NÚMERO DE GENES CON EFECTOS INFINITESIMALES MEDIATIZADOS POR EL AMBIENTE (E) ASÍ, EL FENOTIPO (P) DE UN INDIVIDUO PUEDE EXPRESARSE COMO P = G + E ESTA HIPÓTESIS ES IRREAL PERO EXTRAORDINARIAMENTE ÚTIL

HEREDABILIDAD (h2) PROPORCIÓN DE LAS DIFERENCIAS FENOTÍPICAS ENTRE INDIVIDUOS (VP) DEBIDAS A DIFERENCIAS GENÉTICAS (VG): h2 = VG / VP EL VALOR GENOTÍPICO DE UN INDIVIDUO [E(G)], EQUIVALENTE AL VALOR FENOTÍPICO PROMEDIO DE SUS HIJOS, PUEDE PREDECIRSE COMO: E(G) = h2 P

ESTIMACIÓN DE h2 SEMEJANZA FENOTÍPICA DE PARIENTES PRÓXIMOS (PUEDE ESTAR SESGADA POR CAUSAS AMBIENTALES Y GENÉTICAS) MODELOS LINEALES MIXTOS (PERMITEN ELIMINAR PARTE DEL SESGO) SEMEJANZA GENÉTICA DE INDIVIDUOS (ESTABLECIDA POR MARCADORES MOLECULARES CASI SIN SESGO)

SIGNIFICADO DE h2 h2 ALTA NO INDICA DETERMINACIÓN GENÉTICA FUERTE NI PRESENCIA DE GENES DE EFECTO GRANDE h2 BAJA NO IMPLICA VARIABILIDAD GENÉTICA PEQUEÑA h2 DE RASGOS LIGADOS A FECUNDIDAD Y SUPERVIVENCIA SUELE SER BAJA (< 20 %) Y LA DE ATRIBUTOS MÉTRICOS ALTA (> 40 %)

UTILIDAD DE h2 PREDICCIÓN DE LA RESPUESTA A LA SELECCIÓN NATURAL Y ARTIFICIAL DETERMINACIÓN DE LA EFICIENCIA DE LOS MÉTODOS DE DETECCIÓN DE GENES POR MARCADORES MOLECULARES CUANTIFICACIÓN DEL RIESGO DE CONTRAER ENFERMEDADES

APERTURA DE LA CAJA NEGRA EL USO DE MARCADORES MOLECULARES PERMITE LA CARTOGRAFÍA DE GENES, LA ESTIMA DE SUS EFECTOS, FRECUENCIAS Y TIPO DE ACCIÓN GÉNICA, ASÍ COMO EL CÁLCULO DE h2 CON MENOR SESGO PERO LAS ESTIMACIONES PRECISAN DE UNA METODOLOGÍA ESTADÍSTICA REFINADA

HEREDABILIDAD PERDIDA PRORCIÓN DE LA h2 ESTIMADA DE UN CARÁCTER QUE NO EXPLICAN LOS GENES DETECTADOS MEDIANTE MARCADORES MOLECULARES APROXIMADAMENTE 80-90%

DETECCIÓN DE GENES REQUIERE DE UN GRAN NÚMERO DE MARCADORES Y AMPLIAS MUESTRAS DE INDIVIDUOS (AL MENOS DECENAS DE MILES EN CADA CASO) EL PROCEDIMIENTO MINIMIZA EL NÚMERO DE FALSOS POSITIVOS A EXPENSAS DE AUMENTAR EL DE FALSOS NEGATIVOS (IDENTIFICA LOS GENES DE EFECTO GRANDE PERO LOS DE MENOR EFECTO PASAN DESAPERCIBIDOS)

NÚMERO DE LOCI CON EFECTO SOBRE UN CARÁCTER CUANTITATIVO EN FUNCIÓN DEL MOMENTO DE SU IDENTIFICACIÓN

AUMENTO DEL NÚMERO DE LOCI CON EFECTO SOBRE CARACTERES CUANTITATIVOS HUMANOS EN FUNCIÓN DEL TAMAÑO MUESTRAL EXPERIMENTAL

AUMENTO DEL NÚMERO DE LOCI CON EFECTO SOBRE ENFERMEDADES HUMANAS EN FUNCIÓN DEL TAMAÑO MUESTRAL EXPERIMENTAL

ESTATURA UNAS 50 VARIANTES GENÉTICAS VALIDADAS, CON UNA DIFERENCIA PROMEDIO ENTRE HOMOCIGOTOS DE 0,8 cm, QUE ESTÁN SEGREGANDO A FRECUENCIAS BAJAS EN TOTAL EXPLICAN EL 5% DE h2 (60-80 %) LAS 679 VARIANTES DETECTADAS (PERO NO VALIDADAS) EN MUESTRAS DE 250.000 INDIVIDUOS SÓLO EXPLICAN EL 16% DE h2

SE PRECISAN IMPORTANTES BANCOS DE DATOS QUE CONECTEN LA INFORMACIÓN GENÓMICA Y CLÍNICA SE CONOCEN UNOS 2.000 GENES CON EFECTO SOBRE VARIAS ENFERMEDADES QUE EXPLICAN UN 10% DE LA h2 DE CADA UNA DE ELLAS SU USO COMO DIANAS TERAPEÚTICAS SÓLO HA SIDO POSIBLE EN UNOS POCOS CASOS (ENFERMEDADES AUTOINMUNES)

LOS BANCOS DE DATOS RELACIONAN INFORMACION GENÓMICA Y CLÍNICA REQUIEREN CONSENTIMIENTO INDIVIDUAL, PROTECCIÓN DE IDENTIDAD Y RESTRICCIÓN DE VENTA DE DATOS UK BIOBANK: TRAS 17 AÑOS Y UNA INVERSIÓN DE 12.OOO MILLONES DE LIBRAS SE IDENTIFICARON 1200 GENES CON EFECTO SOBRE ENFERMEDADES EN UNA MUESTRA DE ¿500.000? INDIVIDUOS

PUESTO QUE EL NÚMERO DE GENES CON EFECTO SOBRE UNA DETERMINADA ENFERMEDAD ES ELEVADO Y ESTOS SEGREGAN A FRECUENCIA BAJA: CADA INDIVIDUO PORTARÁ ALGÚN GEN DE RIESGO QUE DIFERIRÁ DE UNAS PERSONAS A OTRAS LA PRESENCIA DE UN SOLO GEN DE RIESGO NO ES CAUSA NECESARIA NI SUFICIENTE PARA CONTRAER LA ENFERMEDAD (UMBRALES)

HOY, LA IDENTIFICACIÓN DE GENES CON EFECTO SOBRE ENFERMEDADES Y LA OBTENCIÓN DE BANCOS DE DATOS QUE RELACIONEN LAS OBSERVACIONES GENOTÍPICAS Y FENOTÍPICAS SON, ESENCIALMENTE, PROBLEMAS DE ÍNDOLE ECONÓMICA PERO ES PRECISO DESARROLLAR ALGORITMOS MULTIVARIANTES QUE UTILICEN ESA INFORMACIÓN PARA FORMULAR PREDICCIONES RIGUROSAS DEL RIESGO INDIVIDUAL A CONTRAER LA ENFERMEDAD