EMPAGLIFOZINA Inhibidor altamente selectivo del cotransportador de glucosa de sodio 2 ( SGLT2 ) en el riñón La reducción de la glucosa se ​​produce mediante la reducción de la reabsorción renal de glucosa y por lo tanto el aumento de la excreción urinaria de glucosa En los pacientes con diabetes tipo 2 , empagliflozina conduce a: Reducciones significativas en la HbA1c Perdida de peso Reducción de la presión arterial sin aumentos en la frecuencia cardíaca

ESTUDIO EMPA REG OUTCOME® Aleatorizado , doble ciego , ensayo , los resultados CV controlados con placebo OBJETIVO: Examinar los efectos a largo plazo de empagliflozina versus placebo, en morbilidad y mortalidad CV en pacientes con diabetes tipo 2 y de alto riesgo de eventos CV

Recogidos desde septiembre de 2010 hasta abril de 2015 September 15th 2010: First patient entered April 13th 2013: Last patient entered December 15th 2014: Closeout (final visits) started April 13th 2015: Last patient out Efforts were made to track outcomes and vital status for all patients, including those who discontinued trial medication

Criterios de inclusión y exclusión Adultos con diabetes tipo 2 IMC ≤45 kg / m2 HbA1c 7-10% * - Enfermedad cardiovascular establecida • Infarto de miocardio , enfermedad arterial coronaria , accidente cerebrovascular , angina inestable o enfermedad arterial periférica oclusiva Exclusión - FGe < 30 ml / min / 1,73m2 ( MDRD ) *BMI, body mass index; eGFR, estimated glomerular filtration rate; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease *No glucose-lowering therapy for ≥12 weeks prior to randomisation or no change in dose for ≥12 weeks prior to randomisation or, in the case of insulin, unchanged by >10% compared to the dose at randomisation

EN RESUMEN… Metodología:  Ensayo clínico aleatorizado (se describe el proceso de aleatorización) Doble ciego (no se describe el método de enmascaramiento) en el que 7.028 pacientes (>18 años; IMC ≤45; TFG >30 y con enfermedad cardiovascular establecida) fueron asignados a un grupo con tratamiento estándar más empagliflozina (10 o 25 mg/día) o placebo. La variable de resultado principal fue una combinada de muerte de origen cardiovascular e IAM o ACV no mortales. Se establecieron límites de no inferioridad y superioridad. Mediana de la duración del tratamiento, 2,6 años. Análisis por intención de tratar.

CARACTERISTICAS BASALES Y RESULTADOS DE EFECTIVIDAD

RESULTADOS CARDIOVASCULARES

se registraron 490 eventos (10,5%) de la variable de resultado principal en el grupo tratado con empagliflozina y 282 (12,1%) en los tratados con placebo (HR: 0,86; IC95% 0,74 a 0,99; p=0,04 para superioridad). Los resultados completos están en la Tabla 1 (pág. 5). Hemos calculado el NNT de la variable principal y esto es lo que hemos obtenido:

INSUFICIENCIA CARDIACA

TODAS LAS CAUSAS DE MORTALIDAD

SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD

EN RESUMEN Empagliflozina redujo el riesgo de 3 puntos MACE en un 14% Se asoció con una reducción de la HbA1c sin un aumento de la hipoglucemia , reducciones en el peso y la presión arterial , y pequeños aumentos en Colesterol LDL y el colesterol HDL. • Empagliflozina se asoció con un aumento de las infecciones genitales , pero fue bien tolerada Conclusión de los autores: los pacientes con DM2 de alto riesgo cardiovascular tratados con empagliflozina tuvieron, en comparación con placebo, una menor tasa de eventos de una variable de resultado cardiovascular combinada y una menor mortalidad por cualquier causa, cuando se añadió dicho fármaco al tratamiento habitual.

EN RESUMEN Empagliflozina redujo la hospitalización por insuficiencia cardiaca en un 35 % • Empagliflozina redujo la muerte CV en un 38 % • Empagliflozina mejoró la supervivencia mediante la reducción de todas las causas la mortalidad en un 32 % Conclusión de los autores: los pacientes con DM2 de alto riesgo cardiovascular tratados con empragliflozina tuvieron, en comparación con placebo, una menor tasa de eventos de una variable de resultado cardiovascular combinada y una menor mortalidad por cualquier causa, cuando se añadió dicho fármaco al tratamiento habitual.

Confieso que me ha costado reponerme a la sorpresa de los resultados de este ensayo, por el contexto en que se han producido: tras décadas de investigación y muchísimo dinero invertido, ha tenido que ser un fármaco llamado a ocupar los huecos del tratamiento de la DM2 el que, en un ensayo clínico con solo 7.000 pacientes y tras menos de 3 años de seguimiento, logre por fin demostrar que es útil en el tratamiento de esta enfermedad desde una perspectiva clínica.

NOTAS DESAFINANTES Los resultados de las dosis de empagliflozina ensayadas se dan de forma conjunta. Y conjuntamente obtienen en el resultado de la variable principal una significación estadística marginal que, sin embargo, no alcanzan por separado lo que, según los autores, se debe al bajo número de eventos registrado. Hay una discordancia entre el resultado de la variable combinada y sus componentes, ya que los IAM (HR: 0,87; IC95% 0,70-1,09) y ACV (HR: 1,24; IC95% 0,92-1,67) no mortales, no alcanzan la significación estadística.

NOTAS DESAFINANTES 3. La magnitud del resultado es pequeña e imprecisa. El NNT calculado es de 62 (IC95% entre 21 y 2.151). 4. El resultado sobre la mortalidad por cualquier causa (HR: 0,68; 0,57-0,82) corresponde a una variable secundaria y no es, propiamente dicha, un resultado del estudio sino que genera una hipótesis que deberá ser refutada o confirmada en un ensayo clínico ad hoc. 5. Los estrictos y extensos criterios de inclusión y, sobre todo, de merman la validez externa del ensayo. Los estrictos y extensos criterios de inclusión y, sobre todo, de exclusión (cuya lectura rogamos a los clínicos; página 18 del apéndice) merman la validez externa del ensayo, dejando la tierra prometida al alcance de un reducido subgrupo de diabéticos con múltiples condicionantes (haber sufrido un evento cardiovascular, no tener una glucemia fuera de control, >240 mg/dl en ayunas, no padecer una hepatopatía, ni una IRC grave, no ser paciente oncológico, etc, etc).

NOTAS DISCORDANTES no me ha gustado el intervencionismo de los empleados de uno de los patrocinadores (Boehringer) los cuales, amén de participar en el diseño, supervisaron su desarrollo y -lo que es peor- tuvieron acceso a los datos y al análisis de los mismos.

Este -hasta ayer- humilde inhibidor del cotransportador sodio-glucosa ha conseguido unos resultados que no saben explicar ni los propios investigadores. Podría ser la diuresis osmótica, podría ser su impacto sobre la ICC -auténtica plaga entre los diabéticos- o su mínimo efecto antihipertensivo (2-4 mm Hg) o la pequeña bajada de peso que induce (≈2 Kg). Incluso podría ser todo lo anterior junto. También podría no ser nada de lo anterior y que, sencillamente, se haya pulsado inopinadamente una tecla hasta ahora desconocida. Sea como fuere parece claro que el EMPA-REG abre la puerta a nuevas investigaciones que quizás den, por fin, con una solución farmacológica eficaz para complementar a las eficaces medidas no farmacológicas que tanto cuestan poner en marcha. Desde este punto de vista, su publicación es una excelente noticia. De ahí a lanzar las campanas al vuelo media la ilusión de creer que lo podemos curar todos con fármacos. Éste es el verdadero pecado original que nos atenaza, producto de una mezcla de soberbia, buenismo e ingenuidad. Todo ello aderezado, como no podía ser de otra forma, con una gran dosis de intereses comerciales.