UNIVERSIDAD NACIONAL DE ASUNCIÓN FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS Post grado en Anestesiología y reanimación. Farmacología de los Opioides. Dr. Héctor Fabián Meza Vera. Pediatra – Anestesiólogo.

Farmacología de los Opioides. Efectos renales y urodinámicos. La activación de los receptores µ tienen un efecto antidiurético y disminuye la excreción de electrolitos. La retención urinaria es la complicación más frecuente a nivel urodinámico, sobre todo en su uso intratecal. El mecanismo por el que se produce retención urinaria se desconoce aun. La morfina es el opioide que más efectos presenta sobre la contractilidad del detrusor y disminuye el deseo del micción. El tracto urinario inferior se recupera en promedio en 14 a 20 hs con una dosis habitual de morfina.

Farmacología de los Opioides.

Farmacología de los Opioides. Efectos Gastrointestinales. Los opioides administrados por vía intratecal y peridural reducen la motilidad gastrointestinal. La metilnaltrexona (no pasa la BHE) revierte los efectos de la morfina en el tubo digestivo (evidencia efecto periférico). Contraen el esfínter de Oddi. Poca relevancia clínica. Mínimos efectos sobre la función hepática. El pretratamiento con remifentanyl puede aminorar la lesión hepática por isquémia y reperfusión. ( expresión de sintasa de NO indicible).

Farmacología de los Opioides.

Cinética/dinámica de los Opioides.

Cinética/dinámica de los opioides. Los opioides son bases débiles. La proporción entre base libre y fracción ionizada es una función de su pKa y del pH. La fracción de base libre es más liposoluble que la fracción ionizada. Los opioides más liposolubles difunden mejor al SNC y tienen un inicio de acción más rápido. El receptor opioide reconoce la molécula en su forma ioinizada, y la intensidad del efecto se relaciona con la concentración de la forma ionizada en el sitio del efecto. La velocidad de inicio de acción también depende de la fracción de unión a las proteínas y la liposolubilidad.

Cinética/dinámica de los opioides. Morfina. La morfina es menos liposoluble que los opioides derivados del fentanylo. El pKa de 8 de la morfina hace que solo el 10 a 20 % se encuentre no ionizada luego de una dosis IV. Velocidad de entrada al SNC más lenta. Unión a proteínas 20 a 40%, sobre todo albúmina. Metabolismo hepático, fundamentalmente mediante conjugación. Metabolitos M3G: metabolito principal, no se une al receptor opioide, no posee efectos analgésicos, incluso puede antagonizar en forma aguda a la morfina. Se reporto que causa alodinia en niños. M6G: 10% de los metabolitos, agonista µ más potente que la morfina contribuyendo de manera significativa a sus efectos analgésicos. Su acumulación (IRC) puede potenciar los efectos secundarios.

Cinética/dinámica del Fentanilo. El fentanilo es un agonista puro potente. Disponible para administración parenteral y transdérmica fundamentalmente. PM: 528 kDa. pKa: 8,43. Unión a proteica: 79 – 87 %. Es aproximadamente un 80% más potente que la morfina. Es altamente lipofílico, por lo que penetra y sale del SNC con gran rapidez. Esto explica su relativamente rápido inicio de acción y su breve duración cuando es administrado en bolo único (15 – 30 min). En dósis múltiples el fármaco tiende a acumularse en el tejido muscular y en el adiposo y la semivida se prolonga. El metabolismo es hepático. Su coeficiente de extracción el alto, por lo que es un fármaco es flujo dependiente. Situenciones de shock y bajo gasto pueden prolongar su tiempo de acción. Fentanilo

Cinética/dinámica del Fentanilo. Menos del 10% se excreta sin cambios por la orina. La cinética de la droga es tri-compartimental. Inducción: 2 a 5 ug/kp Infusión EV: 0.5 -5 ug/kp/h. Es el opioide más cardioestable. En concentraciones altas (75 ug/kp) apenas tiene efecto sobre el Co y apenas modifica la pre y post carga. Tiene poco efecto por la circulación coronaria y protege contra la isquemia. Aunque cuidado !! En los pacientes que dependen del simpático en gran medida, también en los diabéticos y en los pacientes con HTA en tto. Produce depresión respiratoria dependiente de la dosis. No libera histamina. Por vía intratecal inunda con rapidez las estructuras nerviosas (liposolubilidad). Fentanilo

Cinética/dinámica del Fentanilo. La dosis intratecal del fentanilo es de 25 a 50 ug, lo que implica una potencia de 4 a 5 veces más que la morfina. Fentanilo

Cinética/dinámica del AlFentanilo. Estructuralmente relacionado con el fentanilo. Posee 25% de su potencia. Rápida distribución a tejidos muy irrigados. Comienzo de acción es a los 60” y su efecto máximo a los 2 a 3 minutos. Alta unión a proteinas 92%. Volumen aparente de distribución pequeño. Se metaboliza en el hígado, no posee metabolitos inactivos. Su lento metabolismo hepático favorece su acumulación cuando es administrado en perfusión. Solo 1% de la droga se elimina por orina inalterada. No libera histamina. pKa 6.5, por lo que a pH fisiológico gran cantidad se encuentra en la forma no ionizada. Es muy permeable a las meninges, lo que no lo hace útil para su uso en anestesia neuroaxial. Alfentanilo

Cinética/dinámica del Alfentanilo. El tiempo de acción es función de la dosis administrada. El perfil cinético del alfentanil lo hace muy útil para procedimientos breves en los que se require importante protección neurovegetativa. La perfusión contínua del alfentanil pudiera provocar apnea en el post operatorio, y la frecuencia de esta se incrementa con el tiempo de perfusión. Infusión continua: 0,5 – 2 ug/kp/min. Tener cuidado con administraciones rápidas.

Cinética/dinámica del Remifentanilo. El tiempo de acción del Remifentanilo es corta, por lo que la droga se debe administrar en perfusión continua. Este tiempo breve de acción es debido a un enlace ester en su estructura sensible al metabolismo por esterasas tisulares y sanguíneas. Cinética tri-compartimental. En anestesia balanceada la velocidad de infusión va de 0,1 – 1 ug/kp/min. Potente protección neurovegetativa. Es una base débil, pKa: 7.07. Unión proteica 70% a la alfa1 glucoproteína ácida. El remifentanilo no está aprobado para uso neuroaxial (solución con glicina). En sangre el metabolismo es sobre todo hecho por esterasas eritrocitarias. No son afectadas por la seudocolinesterasa. Su cinética no se ve afectada por la insuficiencia renal ni la hepática. La analgesia post operatoria es un problema. No queda prácticamente efecto narcótico residual. Analgesia multimodal, bloqueos.

Cinética/dinámica del Remifentanilo. El tiempo de acción del Remifentanilo es corta, por lo que la droga se debe administrar en perfusión continua. Este tiempo breve de acción es debido a un enlace éster en su estructura sensible al metabolismo por esterasas tisulares y sanguíneas. En anestesia balanceada la velocidad de infusión va de 0,1 – 1 ug/kp/min, en neonatos puede requerirse dosis de hasta 2 ug/kp/min. Potente protección neurovegetativa. Es una base débil, pKa: 7.07. Unión proteica 70% a la alfa1 glucoproteína ácida. El remifentanilo no está aprobado para uso neuroaxial (solución con glicina). En sangre el metabolismo es sobre todo hecho por esterasas eritrocitarias. No son afectadas por la seudocolinesterasa. Su cinética no se ve afectada por la insuficiencia renal ni la hepática. La analgesia post operatoria es un problema. No queda prácticamente efecto narcótico residual. Analgesia multimodal, bloqueos.

Cinética/dinámica del Remifentanilo. El uso de técnicas complementarias para la analgesia en el postoperatorio deben ser siempre consideradas Analgesia multimodal. Bloqueos regionales. Catéteres. Su perfil cinético es lineal, prácticamente mono compartimental. Su T 1/2keo es el 90 segundos en jóvenes y de 130 segundos en ancianos. La vida media sensible al contexto del remifentanilo es de 3 minutos. El descenso de la concentración es independiente al tiempo total de infusión. Ventajas de la cinética !!. Valoración neurológica precoz. Paciente con riego de apnea post operatoria. Extubación sin valsalva. Es cinéticamente CASI perfecto !. Bradicardia vagal e hipotensión. En ancianos, menor VD, aclaramiento más lento. Esta franja etaria es más sensible al efecto de los opioides.

Cinética/dinámica de los opioides.

Cinética/dinámica de los opioides.

Cinética/dinámica de los opioides.

Cinética/dinámica de los opioides. Factores que afectan a la cinética y dinámica de los opioides. Edad. Neonatos velocidad reducida de eliminación. Vías metabólicas. En niños las demandas para obtener protección neurovegetativa son mayores en el caso del remifentanil. En ancianos las dosis necesarias son menores. En relación al remifentanilo, el VD se relaciona de manera inversa con la edad. Peso corporal. El aclaramiento se relaciona mejor con la masa corporal magra. Dosis por peso corporal magro. Peso ideal es un parámetro que guarda muy buena correlación. Insuficiencia renal. Los congéneres del fentanilo son muy poco afectados por la IR. Los fentanilos no poseen carga metabólica activa alta, ni sufren importante prolongación del aclaramiento, aunque la alteración de las proteínas en el En el caso del remifentanilo la relevancia es nula. La insuficiencia renal tiene grandes implicaciones cuando se utiliza la morfina y la meperidina sobre todo por sus metabolitos activos en ambos casos Meperidina tiene como metabolito activo a la normeperidina (efectos analgésicos y excitadores del SNC). El riñón aporta hasta el 40% del metabolismo de la morfina. La M6G es un metabolito activo que es capaz de dar depresión respiratoria. Insuficiencia hepática. CEC Shock

Cinética/dinámica de los opioides.