Fases de un estudio epidemiológico 1º Fase descriptiva - describir - formular hipótesis 2º Fase analítica - confirman hipótesis “Cualquier tipo de estudio” “Longitudinales”

Investigación causal CAUSA (exposición) Factor de riesgo Factor protector Factor pronóstico Factor terapéutico EFECTO Accidente Enfermedad Muerte Mejoría/Curación

MODELO DETERMINISTA MODIFICADO Tipos de Causas. MODELO DETERMINISTA MODIFICADO !!IMAGINARIO!!  AYUDA CAUSA SUFICIENTE CAUSA CONTRIBUYENTE CAUSA NECESARIA

MODELO DETERMINISTA MODIFICADO CAUSA SUFICIENTE. Conjunto mínimo de CAUSAS CONTRIBUYENTES que, actuando conjuntamente, provocan inevitablemente la enfermedad. CAUSA COMPONENTE. Cada uno de los elementos que forma parte de una causa suficiente o meca- nismo multicausal.

MODELO DETERMINISTA MODIFICADO B C A B D F C G D C. Suficiente I (A, B, C) 40% casos C. Suficiente II (A, B, D, F) 25% casos C. Suficiente III (C, D, G) 35% casos

MODELO DETERMINISTA MODIFICADO B C A B C F C G D C. Suficiente I (A, B, C) 40% casos C. Suficiente II (A, B, C, F) 25% casos C. Suficiente III (C, D, G) 35% casos C: CAUSA NECESARIA

PRINCIPIOS EPIDEMIOLÓGICOS 1. No se necesita conocer todas las CC para prevenir la enfermedad 2. Todas las CS son responsables del 100% de casos Casos aparentemente atribuibles a una CC puede ser superior al 100% 3. La importancia de una causa componente depende de la frecuencia del resto de causas componentes que forman la CS

Exposición EFECTO ¿Cuándo existe una relación causal? (FR/FP/TTO) EFECTO Enfermedad - Asociación causal - Asociación no causal ¿Cuándo existe una relación causal? CRITERIOS DE CAUSALIDAD

Crit. de Causalidad de Bradford-Hill (1965) 1. FUERZA de ASOCIACIÓN 2. Secuencia temporal correcta 3. Gradiente dosis respuesta 4. Consistencia 5. Coherencia y plausibilidad biológica 6. Analogía 7. Especificidad 8. EVIDENCIA EXPERIMENTAL

En la PRÁCTICA: CRITERIO DE INDEPENDENCIA 1. Fuerza de asociación importante 2. Secuencia temporal correcta 3. Asociación no es artificial (sesgos) 4. Asociación estadísticamente signif. CRITERIO DE INDEPENDENCIA

Estudio epidemiológico “medir” Tipos de medidas Medidas de Frecuencia . Prevalencia “casos prevalentes” . Incidencia “casos nuevos” 2) Medidas de Fuerza de la Asociación 3) Medidas de Impacto 11

RAZÓN ODDS Posibilidad/Oportunidad/ Ventaja Razón Complementarios P (A)/(1-P(A)) P(A)=odds/(1+odds) Proporción y odds = misma realidad Odds=P (A)/(1-P(A)) 12

MEDIDAS DE FRECUENCIA * casos existentes Medidas de PREVALENCIA * casos nuevos Medidas de PREVALENCIA Medidas de INCIDENCIA Medidas de INCIDENCIA . Medidas dinámicas . Investigación causal . Evaluación de medidas preventivas Medidas de PREVALENCIA . Medidas estáticas . Carga de enfermedad . Planificación sanitaria . Estimación de necesidades 13

PREVALENCIA Población (20 sujetos) tiempo Casos prevalentes o existentes = 5 PROPORCIÓN DE PREVALENCIA Casos existentes 5 = = = 0,25 Población total 20

PREVALENCIA Prevalencia de Periodo = Prevalencia de punto Prevalencia acumulada a lo largo de la vida Casos existentes to + Casos Nuevos to y t Prevalencia de Periodo = Población total a mitad de intervalo 15

¿Tiene una gastritis? = Prevalencia de Punto Prevalencia de Periodo to ¿Tiene una gastritis? = Prevalencia de Punto ¿Tiene o ha tenido gastritis en el último año? = Prevalencia Periodo 16

PREVALENCIA 0-1 Carece de unidades Planificación y gestión Poco útil en investigación etiológica 17

MEDIDAS DE INCIDENCIA Casos nuevos durante un periodo de t Población susceptible (en riesgo) Carácter dinámico TIPOS: 1) Incidencia Acumulada (RI) Tasa de Ataque 2) Tasa o Densidad de Incidencia 18

INCIDENCIA ACUMULADA Probabilidad de que un individuo desarrolle = Riesgo de incidencia IA = Casos nuevos periodo t Población susceptible a inicio de t Periodo de t igual todos sujetos = COHORTE FIJA Probabilidad de que un individuo desarrolle la enfermedad en un periodo de tiempo 19

INCIDENCIA ACUMULADA Limitaciones - periodo de tiempo - cohorte fija - ¿episodios? 20

DENSIDAD DE INCIDENCIA = Tasa de incidencia DI = Casos nuevos periodo t Σ Periodos individuales en riesgo Nº de casos de enfermedad (episodios) que se producen por unidad de tiempo 21

Cohorte dinámica 22

DI NO TIENE INTERPRETACIÓNA NIVEL INDIVIDUAL Σ Periodos individuales en riesgo = 1p·20 años + 1p·10 años + 2p·15 años + 1p·4 años + 1p·6 años + 2p · 7 años = = 84 personas-año 84 personas-año = 84 personas · 1 año 42 personas · 2 años 168 personas · 6 meses … DI NO TIENE INTERPRETACIÓNA NIVEL INDIVIDUAL “Característica de la enfermedad” 23

Prevalencia Incidencia Tasa Incidencia Incidencia Acumulada Casos existentes Población total Momento del tiempo Proporción prevalencia 0-1 No unidades Planificación sanitaria Validez Externa PD (Probabilidad pretest) Casos nuevos Población riesgo Periodo de tiempo Investigación causal Riesgo de Incidencia Proporción 0-1 No tiene unidades Depende periodo t Riesgo individual PRONÓSTICO Tasa de Incidencia Tasa 0-Infinito Tiene unidades Característica enf Fuerza morbilidad Tasa Incidencia Incidencia Acumulada

Estrategias Generales de diseño. Clasificación de los Estudios Epidemiológicos José Juan Jiménez Moleón Dpto. Medicina Preventiva y Salud Pública Universidad de Granada 25

No respondedores, pérdidas Población diana Población elegible ¿A cuántos se seleccionan?: Tamaño muestral ¿Cómo se selecciona?: Tipo de Muestreo Muestra original No respondedores, pérdidas Muestra final 26

Criterios de Clasificación Est.Epidem. Manipulación Aleatorización Seguimiento Sentido del estudio Momento de comienzo Unidad de estudio Información disponible 27

Criterios de Clasificación Est.Epidem. Manipulación Investigador especifica las condiciones en las que se presenta el estudio “Exposición” Experimentales Observacionales 28

Criterios de Clasificación Est.Epidem. 2. Asignación aleatoria Sólo estudios experimentales Intervención ¿Azar? Control Exp. Puros Semiexperimentales 29

Criterios de Clasificación Est.Epidem. 3. Seguimiento Exposición Efecto Longitudinales Transversales 30

Criterios de Clasificación Est.Epidem. 4. Sentido del estudio Hablar de causalidad… 1) Seguimiento 2) Comparar “principio comparabilidad” Sentido hacia delante Sentido hacia atrás Sin sentido 31

Hacia delante Hacia atrás Efecto + Exposición + Efecto - Efecto + 32

Criterios de Clasificación Est.Epidem. 5. Momento Inicio Estudio Efecto Inicio Estudio Inicio Estudio Prospectivo Retrospectivo Prospectivos Retrospectivos 33

Criterios de Clasificación Est.Epidem. 6. Unidad de Estudio Individuales Agregados : Estudios de Mortalidad Proporcional 7. Información disponible Completos Incompletos 34

Clasificación de los estudios Epidemiológicos 35

EXPERIMENTALES SÍ Manipulación NO OBSERVACIONALES 36

Manipulación Longitudinales Sentido hacia delante Prospectivos F+ EXPERIMENTALES ¿Asignación? E+ E- Longitudinales Sentido hacia delante Prospectivos F- SÍ Manipulación NO OBSERVACIONALES 37

EXPERIMENT. PUROS SEMIEXPERIMENTALES Manipulación Enfermos = Ensayos clínicos Sanos = Ensayos de campo Asignación Aleatoria EXPERIMENTALES SÍ NO SEMIEXPERIMENTALES Manipulación NO OBSERVACIONALES 38

Estudios experimentales Ensayo clínico “enfermos” Ensayo de campo “sanos” - Prevención primaria - Programas de cribado 3. Ensayos comunitarios 39

Manipulación ECOLÓGICOS EXPERIMENTALES Individuales OBSERVACIONALES NO Individuales OBSERVACIONALES Agregados ECOLÓGICOS 40

Manipulación CORTE Seguimiento Analíticos EXPERIMENTALES INFORME UN CASO SERIES DE CASOS Enfermos NO NO Población CORTE Individ. Seguimiento OBSERVACIONALES SÍ Analíticos Agregados ECOLÓGICOS 41

Manipulación Seguimiento COHORTES Sentido C/CONTROL SÍ EXPERIMENTALES INFORME UN CASO SERIES DE CASOS Enfermos NO NO Población CORTE Individ. Seguimiento OBSERVACIONALES COHORTES FRE SÍ Sentido C/CONTROL EFR Agregados ECOLÓGICOS 42

EXPERIMENT. PUROS SEMIEXPERIMENTALES Manipulación Seguimiento COHORTES Enfermos = Ensayos clínicos Sanos = Ensayos de campo Asignación Aleatoria EXPERIMENTALES SÍ NO SEMIEXPERIMENTALES Manipulación INFORME UN CASO SERIES DE CASOS Enfermos NO NO Población CORTE Individ. Seguimiento OBSERVACIONALES COHORTES FRE SÍ Sentido C/CONTROL EFR Agregados ECOLÓGICOS 43

Verificación de hipótesis causales Evidencia débil Evidencia fuerte Estudio experimental puro Estudio semi-experimental Estudios de cohortes Casos y controles Estudio de corte Serie de casos Estudio de un caso - + 44

Medidas de asociación Fuerza de la asociación Impacto

- Impacto: En expuestos (o no expuestos) Exposición Factor de riesgo Factor protector Factor pronóstico Factor terapéutico EFECTO Accidente Enfermedad Muerte Mejoría/Curación MEDIDAS DE ASOCIACIÓN: - Fuerza - Impacto: En expuestos (o no expuestos) En toda la población

Casos No casos Total (Muertos) (Vivos) Expuestos 6.478 19.426 25.904 (Con retraso) a b N1   No expuestos 12.030 91.586 103.616 (Sin retraso) c d N0 Total 18.508 111.012 129.520 a+c b+d N

Incidencias: Medidas de frecuencia Casos No casos Total (Muertos) (Vivos) Expuestos 6.478 19.426 25.904 (Con retraso) a b N1   No expuestos 12.030 91.586 103.616 (Sin retraso) c d N0 Total 18.508 111.012 129.520 a+c b+d N Medidas de frecuencia Incidencias: - En expuestos (con retraso): Ie = a/N1 6.478 / 25.904 = 25,01% durante la estancia. - En no expuestos (sin retraso): Io = c/N0 12.030 / 103.616 = 11,61% durante la estancia. - En todos los operados (con y sin retraso): Ip = (a+c)/N 18.508 / 129.520 = 14,29% durante la estancia.

Odds de exposición: Medidas de frecuencia Casos No casos Total (Muertos) (Vivos) Expuestos 6.478 19.426 25.904 (Con retraso) a b N1   No expuestos 12.030 91.586 103.616 (Sin retraso) c d N0 Total 18.508 111.012 129.520 a+c b+d N Medidas de frecuencia Odds de exposición: - En casos (muertos): OEcasos = a/c 6.478 / 12.030 = 0,538 - En no casos (vivos): OEno casos = b/d 19.426 / 91.586 = 0,212

1) Fuerza de la asociación Medidas de asociación 1) Fuerza de la asociación . Riesgo Relativo: SENTIDO HACIA DELANTE . Odds Ratio: CASOS y CONTROLES “TODOS” 2) Impacto . Un grupo (Exp/No Exp) . Población

Fuerza de la asociación Casos No casos Total (Muertos) (Vivos) Expuestos 6.478 19.426 25.904 (Con retraso) a b N1   No expuestos 12.030 91.586 103.616 (Sin retraso) c d N0 Total 18.508 111.012 129.520 a+c b+d N Incidencias acumuladas: - En expuestos (con retraso): Ie = a/N1 6.478 / 25.904 = 25,01% durante la estancia. - En no expuestos (sin retraso): Io = c/N0 12.030 / 103.616 = 11,61% durante la estancia. Fuerza de la asociación Riesgo Relativo: RR = Ie / Io “Número de veces que la incidencia del efecto entre los expuestos al factor de exposición es mayor con respecto a la de los no expuestos”   RR = 25,01% / 11,61%= 2,15 “El riesgo de muerte en el hospital entre los operados por fractura de cadera con retraso es aproximadamente 2 veces superior al de los operados por fractura de cadera sin retraso”

Interpretación del Riesgo Relativo Asociación protectora Asociación de riesgo 1 infinito Valor nulo: No hay asociación Máxima asociación protectora Máxima asociación de riesgo: Causa necesaria

Interpretación del Riesgo Relativo 2,15 IC 95% (1,8 – 5) “El verdadero valor del RR está entre 1,8 y 5 con una confianza del 95%” Si el IC incluye el 1 “NO HAY ASOCIACIÓN”

Fuerza de la asociación Casos No casos Total (Muertos) (Vivos) Expuestos 6.478 19.426 25.904 (Con retraso) a b N1   No expuestos 12.030 91.586 103.616 (Sin retraso) c d N0 Total 18.508 111.012 129.520 a+c b+d N Odds de exposición: - En casos (muertos): OEcasos = a/c 6.478 / 12.030 = 0,538 - En no casos (vivos): OEno casos = b/d 19.426 / 91.586 = 0,212 Fuerza de la asociación Razón de Odds (Odds Ratio): OR = OEcasos / OEno casos OR = (a/c) / (b/d) = a x d / b x c “Número de veces que la odds de exposición de los casos es mayor que la odds de exposición en los no casos”   OR = 0,538 / 0,212 = 2,54 “La odds de retraso en los fallecidos tras la operación por fractura de cadera es 2,5 veces de mayor que la odds de retraso en los que no fallecieron.

“La OR sobreestima el valor del RR, pero si la incidencia del efecto es baja (menor del 10%), los valores de RR y OR son aproximadamente iguales y, entonces, la OR puede considerarse un buen estimador del RR (y se interpreta como si fuera el RR). Esto es lo habitual, porque la mayoría de los efectos (enfermedades), son raros (afortunadamente).”

“sujetos con el efecto” Medidas de asociación 1) Fuerza de la asociación . Riesgo Relativo . Odds Ratio 2) Impacto . Un grupo (Exp/No Exp) . Población Riesgo Atribuible “sujetos en riesgo” Proporción RA “sujetos con el efecto”

IMPACTO DE LA ASOCIACIÓN: 1. En expuestos: 1.1. Riesgo atribuible en expuestos: RAE = Ie- Io Incidencia en el grupo de expuestos que se debe exclusivamente al factor de exposición.

MEJOR MEDIDA DE IMPACTO IMPACTO DE LA ASOCIACIÓN: 1. En expuestos: 1.2. Número necesario para evitar un caso: NNT Número de personas expuestas sobre las que se ha de intervenir para obtener una curación (o la prevención de un caso del efecto). NNT = 1 / RAE NND = 1 / RAE MEJOR MEDIDA DE IMPACTO

- “Efecto absoluto” Frecuencia del efecto que se debe exposición Si RAE = Ie “causa necesaria” Si RAE = 1 “causa suficiente y necesaria”

Se refiere sólo a enfermos expuestos IMPACTO DE LA ASOCIACIÓN: 1. En expuestos: 1.3. Proporción de riesgo atribuible en expuestos (= Fracción etiológica en expuestos): PRAE o FEE = RAE / Ie = (Ie - Io) / Ie = (RR-1)/RR Proporción de casos expuestos que se debe específicamente a la exposición. Se refiere sólo a enfermos expuestos Enfermos Expuestos FR FR4 FR3 FR2 FR1

RAP = Ip- Io RAP = pexp x RAE IMPACTO DE LA ASOCIACIÓN: 2. En población total: 2.1. Riesgo atribuible poblacional: RAP = Ip- Io RAP = pexp x RAE Incidencia en la población total que se debe exclusivamente al factor de exposición. Mejor medida de impacto sanitario

PRAP o FEP = RAP/ Ip = (Ip- Io) / Ip = pc x FEE IMPACTO DE LA ASOCIACIÓN: 2. En población total: 2.2. Proporción de riesgo atribuible poblacional = Fracción etiológica poblacional: PRAP o FEP = RAP/ Ip = (Ip- Io) / Ip = pc x FEE Pc = Proporción de casos expuestos Proporción de todos los casos que se debe específicamente a la exposición.

FEnE = RAnE / Io = (Io – Ie) / Io = 1 - RR ¿Qué ocurre si el RR es < 1?: La exposición es un factor protector: IMPACTO DE LA ASOCIACIÓN EN NO EXPUESTOS 1. Riesgo atribuible en NO expuestos: RAnE = Io - Ie Incidencia en el grupo de no expuestos que se debe exclusivamente a no tener el factor protector. 2. Fracción etiológica en NO expuestos, o Fracción de Prevención: FEnE = RAnE / Io = (Io – Ie) / Io = 1 - RR Proporción de casos no expuestos que se han debido a la no exposición al factor protector.

No hay que confundir la interpretación de las diferentes medidas de impacto: - RAE = 25%: Por cada 100 expuestos, 25 enfermarán debido a la exposición. - PRAE o FEE = 25%: Por cada 100 casos expuestos, 25 deben su enfermedad a la exposición. - RAP = 25%: Por cada 100 sujetos de la población total (expuestos y no expuestos), 25 enfermarán debido a la exposición. - PRAP o FEP = 25%: Por cada 100 casos de la población total (expuestos y no expuestos), 25 deben su enfermedad a la exposición.

Casos y Controles PRAE y PRAP En un estudio de casos y controles NO se pueden estimar incidencias en expuestos y no expuestos (puesto que se parte de la enfermedad), pero sí se pueden estimar las odds de exposición en casos y controles y, a partir de ellas, la Odds Ratio. PRAE y PRAP

¡¡ ojo !! Todas medidas de impacto son de asociación Si IC RR incluye el 1 = NO asociación Si IC medida impacto incluye O = NO asociación RAE = “exceso de riesgo debido...” RAnE = “reducción del riesgo debido ...” Siempre es mejor un RA que un RR (1-RR)·100 = Fracción de prevención “medida impacto” (RR-1)·100 = Incremento porcentual del riesgo = RR

Estudios experimentales = Estudios de intervención Investigador NO es un mero espectador Introduce lo que quiere investigar ¿Intervención? ¡¡ Principios Éticos !!

1. Concepto Efecto + Grupo de Intervención Efecto - - INTERVENCIÓN - LONGITUDINALES - ANALÍTICOS - PROSPECTIVOS Población Susceptible Una cohorte es un conjunto de personas que tienen una o más características en común y que son seguidas durante un periodo de tiempo. Un estudio de cohortes es un estudio observacional con seguimiento, cuya característica fundamental es su sentido hacia delante, es decir, la relación causa-efecto se estudia tal y como se produce en la realidad (desde la exposición hacia el efecto). En el caso más simple, los sujetos que participan en el estudio se clasifican inicialmente en dos grupos: una cohorte expuesta y una cohorte no expuesta. Ambos grupos se siguen en el tiempo valorando la aparición del efecto. Su análisis se basa en comparar la incidencia del efecto (generalmente una enfermedad) en cada una de las cohortes de comparación. En casos más complejos los grupos de comparación pueden ser más de dos, correspondiendo cada uno a un nivel de exposición (por ejemplo, sujetos de peso normal, con sobrepeso, obesidad y obesidad mórbida). Al principio de un estudio de cohortes, todos los participantes deben ser sujetos en riesgo de padecer el efecto. Por ello la población elegible para participar en un estudio de cohortes debe cumplir dos requisitos: 1) No presentar el fenómeno bajo estudio al inicio del periodo de seguimiento; y 2) Tener algún riesgo de presentar el fenómeno durante el seguimiento. Efecto + Grupo Control Efecto -

2. Utilidad “El estudio experimental es el mejor diseño para verificar hipótesis causales (en el universo real)” C E

Hablar de causalidad… 1) Seguimiento 2) Comparar “principio comparabilidad”

El Estudio Contrafáctico Susceptibles Con F Ie Seguimiento Susceptibles Sin F Io Seguimiento Io Ie ≠ F estará asociado causalmente a E si: 72

AZAR “decida” Manipulación Estudios Experimentales = ECCA

Asignación aleatoria = aleatorización Los sujetos son asignados a los grupos de comparación por un mecanismo de sorteo.

Ventajas asignación aleatoria Distribución de factores pronóstico = (incluso desconocidos) Única diferencia = intervención !No siempre es así! A mayor “n” mayor posibilidad azar funcione Es imprescindible “comprobar” si el azar ha cumplido correctamente su cometido: “Ratificada”

Verificación de hipótesis causales Evidencia débil Evidencia fuerte Estudio Experimental Puro Estudio Semi-Experimental Estudios de cohortes Casos y controles Estudio de corte Serie de casos Estudio de un caso - +

C E 2. Utilidad Efecto Intervención beneficioso sobre la salud Efecto Intervención metabólico Efecto Intervención adverso sobre la salud ¡¡ Principios Éticos !! Sólo como objetivo secundario

Utilidades Estudios Experimentales beneficio Utilidades Estudios Experimentales Evaluación terapéutica de fármacos y otro tipo de ttos Medidas preventivas Utilidad de pruebas diagnósticas Evaluación intervenciones planificación y programación

Tipos de Estudios Experimentales Según el objeto de estudio Según la población susceptible Según el tipo de asignación

Tipos de Estudios Experimentales 1. Según el Objetivo Efecto Intervención beneficioso sobre la salud Estudios Experimentales Explicativos: Valoran la EFICACIA de la Intervención (en condiciones IDEALES de utilización). 2. Estudios Experimentales Pragmáticos: Valoran la EFECTIVIDAD de la Intervención (en condiciones REALES de utilización).

EXPLICATIVOS PRAGMÁTICOS Objetivo Aumentar conocimiento Ayudar en las decisiones Centro de interés Eficacia Efectividad Enmascaramiento Sí A menudo no Placebo/control Dosis de tratamiento Fija A menudo variable Criterios de selección Restrictivos Amplios Otros tratamientos Se evitan A menudo se permiten Muestra de sujetos Homogénea/Cumplidora Heterogénea/Representativa Variables de respuesta Acción farmacológica Efecto terapéutico

Tipos de Estudios Experimentales 2. Según el tipo de población susceptible 1. Ensayos Clínicos: Pacientes 2. Ensayos de Campo: Sujetos sanos (aparentemente). 3. Ensayos Comunitarios: Poblaciones (ciudades, provincias, países, etc.) La intervención no se asigna de forma individualizada.

Tipos de Estudios Experimentales 3. Según la asignación de la intervención 1. Estudios Experimentales Puros: 1.1. Diseño básico 1.2. Variantes: a) Ensayos cruzados (crossover) b) Ensayos en un solo paciente c) Ensayos factoriales d) Ensayos aleatorizados en conglomerados 2. Estudios Semiexperimentales: a) Sin grupo control (ensayos no controlados) b) Estudios pre-post c) Ensayos comunitarios

Criterios de selección Estudio Experimental Puro: Diseño Básico Criterios de selección Elección al azar Asignación al azar Seguimiento completo Grupo de intervención Efecto Población externa Población objetivo Muestra Grupo control Efecto Extrapobilidad Generabilidad Comparabilidad Validez Interna Validez Externa

5. Definición Poblaciones de Estudio Estudio Experimental Puro: Etapas del Diseño 5. Definición Poblaciones de Estudio Población de referencia (diana) Población elegible 3) Muestra

Población diana Población elegible Estudio Experimental Puro: Etapas del Diseño Población diana Criterios de selección Validez Externa Población elegible Aquella sobre la que se pretende realizar el estudio “población potencialmente accesible”

Criterios de selección Estudio Experimental Puro: Etapas del Diseño Criterios de selección Aumentar homogeneidad Asegurar el cumplimiento de los principios éticos Aumentar el cumplimiento de la intervención Facilitar el seguimiento y valoración de los efectos Maximizar el efecto de la intervención

No respondedores, pérdidas Estudio Experimental Puro: Etapas del Diseño Población diana Población elegible ¿A cuántos se seleccionan?: Tamaño muestral: - E. No secuenciales - E. Secuenciales ¿Cómo se selecciona?: Tipo de Muestreo Muestra original Período de preinclusión No respondedores, pérdidas Muestra final

Factores a considerar para el tamaño de muestra Frecuencia esperada en el grupo control Magnitud de la diferencia que se desea detectar - Error tipo I = error α = P (H1/Ho) 5% Error tipo II = error β = P (Ho/H1) 20% (potencia = 80%) Test de una o dos colas: Dos Pérdidas Relación entre grupos NO SECUENCIALES

Consentimiento informado Estudio Experimental Puro: Etapas del Diseño Consentimiento informado “Siempre previo a la asignación aleatoria” evitar SS - Informado - Comprendido - Competente - Voluntario

Asignación aleatoria Estudio Experimental Puro: Etapas del Diseño → principio de comparabilidad “después del consentimiento informado” “ciega OSA” Ocultación Secuencia de Aleatorización verificada/ratificada comparando características basales de los grupos de comparación: ¿Cumplió verdaderamente el azar su cometido?

Tipos de Asignación aleatoria Estudio Experimental Puro: Etapas del Diseño Tipos de Asignación aleatoria → Simple Por Bloques: Asegura igual tamaño de muestra 1. AABB 2. ABAB 3. ABBA 4. BABA 5. BBAA 6. BAAB 3, 4, 1, 2 Estratificada: Asegura distribución igual FR/FP

¿Qué ocurre si no funciona la asignación aleatoria? - Distribución desigual de FP entre grupos - NO invalida el estudio - Considerar FP en el análisis de resultados - Aplicar técnicas FACTORES DE CONFUSIÓN . Estratificación . Análisis multivariante

“uniforme y homogéneo para todos los grupos” Estudio Experimental Puro: Etapas del Diseño Puesta en marcha y seguimiento “uniforme y homogéneo para todos los grupos” CIEGO o ENMASCARAMIENTO Sin Ciego = Abierto Con Ciego Simple Doble Triple . Evitar sesgos de clasificación . “enmascaramiento recogida de información” Est. Observ.

>20% “Sesgo importante” = Sesgo Selección ¡CALIDAD! Problema Pérdidas es … <5% OK 5- 20% Aceptable >20% “Sesgo importante” = Sesgo Selección Deben considerarse CÁLCULO TAMAÑO MUESTRA 50% EC no se refería en qué consistía el doble ciego y en un 35% sólo se incluía 1 grupo

Análisis de datos. Estudio Experimental Puro: Etapas del Diseño 1) Tipo de medidas: 1.1. Incidencia 1.2. Asociación: Fuerza e impacto: NNT 2) Tipo de análisis: 2.1 Análisis por Intención de tratar: evaluar los resultados según el régimen de intervención planificado (aunque no se haya cumplido en todos los participantes. 2.2.Análisis por Protocolo: evaluar sólo los resultados de los sujetos que han adherido al protocolo. PROBLEMA: SE PIERDE LA ASIGNACIÓN ALEATORIA

Análisis Intermedios Análisis Subgrupos . Cuanto menos mejor (aumenta error tipo I) . Definidos desde principio . Objetivo: parar estudio si hay diferencias (éticos, menor coste) Análisis Subgrupos . Aumenta error tipo I (H1/H0) . No permiten concluir nada . Permiten plantear nuevas hipótesis

Interpretación de Resultados: . IC 95% RR no contiene 1 = . RAE no contiene 0 Un grupo es mejor que otro “Relevancia clínica” . P > 0,05 = . IC 95% RR contiene 1 = . IC 95% RAE contiene 0 1) No hay diferencias 2) Falta muestra NUNCA SE PUEDE DECIR QUE SEAN IGUALES

El estudio experimental puro: Variantes a) Ensayos de secuencia cruzada (crossover) b) Ensayos en un solo paciente c) Ensayos factoriales d) Ensayos aleatorizados en conglomerados

El estudio experimental puro: 1. Ensayos de secuencia cruzada (crossover): Int. A Periodo de lavado Int. B Pobl. susceptible Int. B Periodo de lavado Int. A Asignación Aleatoria

ENSAYO CRUZADO . Mismo paciente pertenece a los dos grupos . Disminuye variabilidad interindividual . Inconvenientes: - resultados nunca pueden ser definitivos - necesario tiempo de blanqueo - duración suele ser mayor - afecta mucho por las pérdidas . USO: enfermedades crónicas, estables en el tiempo y cursan por brotes

El estudio experimental puro: 2. Ensayos en un solo paciente: Asignación Aleatoria de la secuencia de intervenciones en cada par Int. A Int. B Int. B Int. A Etc... Par 1 Par 2

El estudio experimental puro: 3. Ensayos factoriales: Int. A Eficacia de la Int. A Con A Sin A Int. B Pobl. susceptible Int. A y B Ninguna Intervención Asignación Aleatoria

El estudio experimental puro: 3. Ensayos factoriales: Int. A Eficacia de la Int. B Int. B Pobl. susceptible Con B Int. A y B Sin B Ninguna Intervención Asignación Aleatoria

El estudio experimental puro: 4. Ensayos aleatorizados en conglomerados: Int. A Pobl. Suscept. agrupada en bloques Int. B Asignación Aleatoria de los bloques

El estudio semiexperimental: Variantes Ensayos no controlados b) Ensayos pre – post “controles históricos” Sobreestiman eficacia c) Ensayos comunitarios

5. Estudios Semiexperimentales: 5.1. Ensayos no controlados Efecto + Efecto - Pobl. susceptible Intervención A ¿Con quién se compara la incidencia del efecto? COMPARACIÓN EXTERNA  VALIDEZ

5. Estudios Semiexperimentales: 5.2. Estudios Pre-Post tiempo Frecuencia del efecto antes de la interv. Frecuencia del efecto después de la interv. INTERVENCION Aparte de la intervención, qué otros factores pueden haber cambiado en la población, a lo largo del tiempo?

5. Estudios Semiexperimentales: 5.3. Ensayos Comunitarios tiempo Comunidad de Intervención Frecuencia del efecto en la comun.de interv. INTERVENCION Comp. Basal. Comp. Post Int. Comunidad Control Frecuencia del efecto en la comun. control NO INTERV. ¿Realmente las dos Comunidades son Comparables?

1. Limitaciones Éticas Limitaciones / Inconvenientes de los estudios experimentales. 1. Limitaciones Éticas 2. Baja factibilidad / Elevado coste 3. Baja validez externa

ENSAYOS DE NO INFERIORIDAD . Objetivo demostrar 2 fármacos iguales . Definir Delta = Límite No Inferioridad . Análisis por protocolo

Características Diseño Fase 0 Experimentación en labo-ratorio Fase I Evaluación de la seguridad en seres humanos Est. no controlados Voluntarios sanos Fase II Conocer la farmacocinética del nuevo fármaco Est. no controlados y Ensayos clínicos Fase III Evaluación eficacia Ensayos clínicos Fase IV Perfil de seguridad Est. postcomerciali-zación

Población diana Estudio epidemiológico = “ejercicio de medida” Población elegible Población de estudio Mediciones “Válida y precisa” Error aleatorio “azar” Error sistemático “problemas diseño y desarrollo”

Tipos de Errores en un Est. Epidemiológico Error aleatorio PRECISIÓN 2. Errores sistemáticos VALIDEZ Selección Clasificación Factores de confusión

Fuentes de error en estudios epidemiológicos 1. Errores Aleatorios vs. Errores Sistemáticos Fuentes de error en estudios epidemiológicos ALEATORIO Depende VARIABILIDAD BIOLÓGICA Precisión instrumentos de med PRECISIÓN En cualquier dirección  No predecibles NO eliminar Sí Reducir Estimar: IC/Contrastes de Hipótesis SISTEMÁTICO

Fuentes de error en estudios epidemiológicos 1. Errores Aleatorios vs. Errores Sistemáticos Fuentes de error en estudios epidemiológicos ALEATORIO SISTEMÁTICO Validez Diseño y ejecución Misma dirección  Predecibles SÍ eliminar !! QUE PUEDA EXISTIR UN SESGO NO IMPLICA QUE REALMENTE SE HAYA PRODUCIDO !!

SESGOS DE SELECCIÓN SESGOS DE CLASIFICACIÓN SESGOS (FACTORES) DE CONFUSIÓN

Población diana Población elegible Clasificación Sesgo de Selección Población de estudio Mediciones Clasificación Sesgo de Selección VALIDEZ INTERNA

S. Selección S. Selección Sentido hacia delante Sentido hacia atrás Efecto + Exp + Expuestos + Casos Efecto - Exp - Efecto + Exp + No Expuestos Controles Efecto - Exp - S. Selección S. Selección

Ejemplos… Sesgo del voluntario (sentido hacia delante/transversales) Sesgo de no respuesta/pérdidas (participación>60%) Sesgo del integrante sano Sesgo de Berkson “controles hospitalarios”

50 50 Sesgo de Berkson Estudio Sin Sesgos ACV+ ACV- Estudio con Sesgos Mayor frecuencia de HT en hospital ACV+ ACV- Estudio con Sesgos HT+ 60 20 ACV+ ACV- HT- 40 80 50 HT+ 60 OR= (60·80)/(40·20) = 6 50 HT- 40 OR= (60·50)/(40·50) = 1,5

Sesgos Información/Selección Se podrían evitar… muestras azar (aleatorio simple, multietápico...) estrategias para evitar pérdidas controles hospitalarios de diversos tipos grupos de control adecuados... Sesgos Información/Selección

Sesgos Información/Selección Sentido hacia delante Sentido hacia atrás Efecto + Exp + Expuestos + Casos Efecto - Exp - Efecto + Exp + No Expuestos Controles Efecto - Exp - S. Clasificación S. Clasificación Sesgos Información/Selección

Sesgos de clasificación Sesgos Información/Selección INFORMACIÓN = CLASIFICACIÓN INCORRECTA = OBSERVACIÓN Errores en la medición Mala clasificación enfermedad/exposición 2) Regresión a la media 3) Falacia ecológica Sesgos Información/Selección

Sesgos Información/Selección Errores en la medición Error en el procedimiento . Problemas de calibración . Problemas de memoria . Validez de los registros (hª) 2) Uso de variables sucedáneas “proxy” 3) Problemas en la definición de variables “ambigüedad” Sesgos Información/Selección

Sesgos de Clasificación Exp + = Casos Exp - NO DIFERENCIAL DIFERENCIAL Exp + Controles Exp - Sesgos Información/Selección

Sesgos de Clasificación Identificación y Control de Sesgos Sesgo del entrevistador Sesgo anamnésico o de recuerdo Sesgo de vigilancia o Hawthorne Son sesgos que tienen componentes de información y selección. Se incluyen aquellos relacionados con la vigilancia médica, los estudios transversales, y con la evaluación por cribado. Identificación y Control de Sesgos

Sesgos Información/Selección Se podrían evitar… Actividades de control y calidad de recogida de información manual de operaciones entrenamiento entrevistadores estandarización del proceso de recogida Entrevistadores “CIEGOS PARA EL EFECTO” Sesgos Información/Selección

Factor de confusión. Concepto “inducir la relación, eliminarla,  ó  ... Tercera variable que “confunde” total o parcialmente la relación entre la exposición y el efecto “inducir la relación, eliminarla,  ó 

Factor de confusión. Concepto FC se asocia “causalmente” con el E FC se asocia con la Exposición (causalmente o no) No es una variable intermedia en el mecanismo casual

Estrategias para eliminar y controlar la confusión Diseño . Asignación aleatoria . Restricción . Emparejamiento 2) Análisis . ESTRATIFICACIÓN . Análisis multivariante Ajustada

Estrategias para evaluar la confusión análisis Comparar OR ajustadas y crudas ORc  OR1 = OR2 = OR3 = … = ORn  Confusión Parámetro resumen de Mantel-Haenszel Confusión e Interacción. JJJ 2007

Estratificación: poco eficiente Análisis multivariante . Regresión logística - más utiliza - efecto = dicotómico (sí/no) - OR . Regresión de Cox - efecto = dicotómico - RR

ORc  OR1  OR2  OR3  Interacción Describe y ya está

Siempre que en una pregunta den un RR/OR y su IC y después la misma medida para estratos diferentes la respuesta es FC/Interacción

Pruebas Diagnósticas. Departamento de Medicina Preventiva y Salud Pública Universidad de Granada

¿Cómo funcionan? FIABILIDAD = resultados similares en condiciones similares VALIDEZ = PD mide lo que pretende medir - Enfermos los clasifica como enfermos - Sanos los clasifica como sanos

FIABILIDAD Fiabilidad 1) Interobservadores 2) Intraobservadores . Índice Kappa . Índice Kappa ponderado . Coeficiente correlación intraclase

Prueba de referencia versus PD a validar VALIDEZ Prueba de referencia versus PD a validar La prueba de referencia debe aplicarse a “todos” - Los resultados no deben conocerse El orden no importa siempre que la aplicación sea: . CIEGA . INDEPENDIENTE

¿A QUIÉN se aplica la prueba referencia? Espectro adecuado pacientes “diagnóstico diferencial” Descripción/forma selección

Tipos de Validez… Validez Interna → Sólo de la Prueba - Sensibilidad - Especificidad - Razón de Probabilidades Diagn Validez Externa → Prueba + Prevalencia Enfermedad - Valores Predictivos

Sensibilidad Especificidad + VP FP - FN VN Validez Interna Enfermos Sanos + VP FP - FN VN

VP VP + FN Sensibilidad = + VP FP - FN VN Validez Interna Enfermos Sanos + VP FP - FN VN

VP Sensibilidad = VP + FN Validez Interna Inversamente proporcional FN 0-1 adimensional Sensibilidad = Inversamente proporcional FN Porcentaje de enfermos que dan positivo Probabilidad de dar positivo cuando está enfermo Muy sensible descartar enfermedad

VN VN + FP Especificidad = + VP FP - FN VN Validez Interna Enfermos Sanos + VP FP - FN VN

VN Especificidad = VN + FP Validez Interna 0-1 adimensional Especificidad = Inversamente proporcional FP Porcentaje de sanos que dan negativo Probabilidad de dar negativo cuando está sano Muy específica confirmar enfermedad

Validez de Pruebas Diagnósticas ENFERMOS colesterol SANOS colesterol VN VP FN 240

Validez de Pruebas Diagnósticas Si disminuye punto de corte . Sensibilidad aumenta . Especificidad disminuye Si aumenta punto de corte . Sensibilidad disminuye . Especificidad aumenta

¿Cuándo utilizar pruebas muy sensibles? Coste sanitario de no detectar la enfermedad  Coste social  Primeras fases proceso diagnóstico  FN a costa de  FP VP VP+ FN JJJM

¿Cuándo utilizar pruebas muy específicas? FP pueden perjudicar al sujeto Siguiente prueba no exenta de riesgos Final proceso diagnóstico  FP a costa de  FN VP VP+ FP JJJM

CURVAS ROC Relación entre S y E Un punto de corte = valor S y E Sensibilidad = 1 Especificidad =1 Bondad de la Prueba

CURVAS ROC 1) Conocer relación entre S y E 2) Identificar el punto de corte para S y E máximas 3) Comparar la validez de varias pruebas 4) Bondad de la prueba

“dependen de la PREVALENCIA” VALORES PREDICTIVOS . Positivo . Negativo “dependen de la PREVALENCIA”

Enfermos Sanos + VP FP VP VP + FP VPP = - FN VN P·x (1-P)·x x

VP VPP = VP + FP Porcentaje de positivos que están enfermos Probabilidad de estar enfermo cuando da positivo Inversamente proporcional FP Depende de la ESPECIFICIDAD y de la PREVALENCIA

Enfermos Sanos + VP FP VN VN + FN VPN = - FN VN P·x (1-P)·x x

VN VPN = VN + FN - Porcentaje de negativos que están sanos - Probabilidad de estar sano cuando da negativo Inversamente proporcional FN Depende de la SENSIBILIDAD y de la PREVALENCIA

Razón de Probabilidades Diagnósticas P (Resultado+/Enfermo) S RPD (+) = = P (Resultado+/Sano) 1-E P (Resultado-/Enfermo) 1-S RPD (-) = = P (Resultado-/Sano) E

Razón de Probabilidades Diagnósticas P (Resultado+/Enfermo) S RPD (+) = = P (Resultado+/Sano) 1-E = 1 la prueba NO sirve Más se aleja de 1 mejor Odds post-prueba = Odds preprueba . RPD (+)

Diseños epidemiológicos para el estudio validez PD Estudios de casos y controles Series de casos prospectivas “corte”

Sesgos en Estudios de Validez PD Sesgo de secuencia: PR sólo PD+ → Sensibilidad Sesgo por exclusión de los casos dudosos Mala elección de la prueba de referencia Sesgo por falta de cegamiento