David Bellido Pastrana INMUNOSUPRESIÓN en LES: Control versus infección David Bellido Pastrana Ciudad Real a 8 de Mayo 2016

ESQUEMA Introducción Factores Estudios epidemiológicos Tratamiento inmunosupresor Conclusiones

INMUNOSUPRESION E INFECCION en LES Introducción El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune multisistémica crónica, de etiología desconocida. Los factores ambientales, genéticos e inmunológicos pueden modular la incidencia y manifestaciones clínicas de esta enfermedad.

INMUNOSUPRESION E INFECCION en LES Introducción Distinción entre una infección aguda y exacerbación de la enfermedad: Constituye un desafío diagnóstico y terapéutico. Ambas pueden coexistir. Excluir infección.

INMUNOSUPRESION E INFECCION en LES Introducción Las infecciones ocurren tanto al inicio de la enfermedad como en etapas tardías. Causa directa de muerte en 30% a 60% casos. Motivo de hospitalización hasta de 30%. Las tasas de morbimortalidad por infección no han disminuido en los últimos 30 años.

INMUNOSUPRESION E INFECCION en LES Factores Las pacientes con LES son más susceptibles al desarrollo de infecciones que obedece a factores: Clínicos del paciente. Genéticos Tratamiento inmunosupresor

INMUNOSUPRESION E INFECCION en LES Factores Clínicos del paciente: Infección previa (50% con infecciones desarrollarán 2-9 episodios por paciente). AR > LES Asplenia funcional (déficit aclaramiento de los complejos inmunes por el bazo. Bacterias encapsuladas). Actividad de la enfermedad. Enfermedad renal (hipoalbuminemia, ↑creatinina)

INMUNOSUPRESION E INFECCION en LES Factores Factores genéticos: Alteración del sistema complemento (↓ C1q, C1r/C1s, C3 (meningococo), C5-9 (streptococo)  ↓ Opsonización). Déficit de lectina ligando de manosa: No permite la activación del complemento). Alteración del receptor Fcץ RII: Baja afinidad a IgG 2 con aumento infecciones bacterianas y riesgo nefropatía.

INMUNOSUPRESION E INFECCION en LES Factores Tratamiento inmunosupresor: La supervivencia en LES a mejorado a corto y medo plazo, pero sigue siendo pobre a largo plazo. El tratamiento es más efectivo, pero las complicaciones de la enfermedad o y de su tratamiento permanecen. Alto porcentaje de complicaciones relacionadas con infecciones.

TRATAMIENTO

↑ CONTROL ↑ INFECCION TRATAMIENTO

INMUNOSUPRESION E INFECCION en LES Estudios epidemiológicos Estudio del Centers for Disease Control (CDC) causas muerte pacientes con LES [1979-1998]: ↑ Nº muertes (39  52 / 10 mill./hab. año). 36,4% entre los 15 y 45 años edad. Estudio Clinic (Cervera): 1000 pacientes seguimiento 10 años. Infección segunda causa muerte (25%).

INMUNOSUPRESION E INFECCION en LES Estudios epidemiológicos Estudio GLADEL (cohorte latinoamericanos): 1200 pacientes. Seguimiento prospectivo a 20 años. Supervivencia 4 años 95% Primera causa de muerte fue la infección asociada con la reactivación de la enfermedad (44%). Autopsias: Infecciones oportunistas fatales no son diagnosticadas a tiempo hasta 53%

208 ingresos n=130

INMUNOSUPRESION E INFECCION en LES Estudios epidemiológicos: FELDMAN Cohorte 33.565 pacientes Medicaid (7113 de los cuales tenían nefritis lúpica). Tratamiento: 50% esteroides, 40% HCQ y 17% inmunosupresores (32% en nefritis lúpica). Incidencia anual de infecciones graves que requieren hospitalización fue de 10,8% y 23,9% en la subcohorte de nefritis lúpica. 96% se deben a bacterias patógenas. Paciente con artritis reumatoide incidencia del 2.2%

INMUNOSUPRESION E INFECCION en LES Estudios epidemiológicos: FELDMAN Factores de riesgo para la infección: Enfermedad activa (LES) Daño de la enfermedad a largo plazo. Neutropenia, linfopenia, hipocomplementemia Afectación renal Manifestaciones neuropsiquiátricas. …

INMUNOSUPRESION E INFECCION en LES Estudios epidemiológicos: FELDMAN Factores de riesgo para la infección: …. Uso de glucocorticoides y otros fármacos inmunosupresores . Sexo masculino y la raza negra. Edad Antipalúdicos como efecto protector

INMUNOSUPRESION E INFECCION en LES Estudios epidemiológicos: FELDMAN INFECCIONES (9000 casos): Bacterianas (96%): Neumonía, celulitis, bacteriemia. Virales (2%): VHZ, Gripe Fúngicas (0.5%): aspergilosis, pneumocystis, criptococosis. Micobacterias (0.5%): TBC, atípicas.

INMUNOSUPRESION E INFECCION en LES Estudios epidemiológicos Bacterianas : Staph. aureus, Strept pneumoniae y pyogenes y E. coli, Salmonella. Listeria, Nocardia… Virales: VHZ, Gripe, CMV, VEB, Parvovirus B19. Fúngicas : Candida, aspergilosis, pneumocystis jirovecii, criptococosis. Micobacterias (0.5%): Mycobacterium tuberculosis, avium intracellulare, chelonae y kansasii.

INMUNOSUPRESION E INFECCION en LES Tratamiento Antiinflamatorios. Antipalúdicos (hidroxicloroquina) Corticoides. Son los más importantes para controlar muchos de los síntomas. Inmunosupresores Belimumab (Ac. monoclonal) Otros medicamentos: antiagregantes, anticoagulantes, anti-HTA..

INMUNOSUPRESION E INFECCION en LES Tratamiento Inmunosupresores: Los más utilizados son la azatioprina, micofenalato y la ciclofosfamida. Si refractaridad considerar rituximab (depleción linfocitaria). Sólo cuando hay complicaciones importantes de la enfermedad. Efectos secundarios. Control médico.

INMUNOSUPRESION E INFECCION en LES Tratamiento inmunosupresor Corticoides: Usado en exacerbaciones Bloquean activación linfocitos y macrófagos con compromiso inmunidad celular. Aumento riesgo TBC, herpes, pneumocystis, listeria, nocardia. Riesgo uso prednisona > 7.5- 10 mg/día. Si dosis > 40 mg afectación producción anticuerpos.

INMUNOSUPRESION E INFECCION en LES Tratamiento inmunosupresor Ciclosfosfamida: Relación lineal entre dosis e infección. Fármaco con más riesgo (40% infecciones). Mayor riesgo si asociado a glucocorticoides. Pneumocystis, VHZ Azatioprina ↑ Infecciones (< ciclofosfamida) Asociado a esteroides: VVZ, bacteriemia, neumonía intersticial

INMUNOSUPRESION E INFECCION en LES Tratamiento inmunosupresor Micofenalato de mofetil: Inhibe respuesta proliferativa linfocitos T Infecciones bacterianas oportunistas (nocardia, hongos), reactivación infecciones latentes (VVZ, TBC). Rituximab: Ac. Anti-CD20 linfocitos B Pancitopenia. Infecciones oportunistas

INMUNOSUPRESION E INFECCION en LES Tratamiento Belimumab: Ac. monoclonal humano dirigido a un receptor de los linfocitos B (el llamado Blys). Primer fármaco específico contra la enfermedad, consiguiendo en ensayos de Fase III una magnífica respuesta terapéutica (entre el 50 y el 60 % de los enfermos más graves, tienen una respuesta positiva). Infecciones graves similar a placebo.

INMUNOSUPRESION E INFECCION en LES Infección o Brote Distinción en LES infección aguda y exacerbación: Comparten síntomas y/o signos: fiebre, compromiso del estado general, linfadenopatía o esplenomegalia. Descartar proceso infeccioso (localización foco, examen físico, cultivos, pruebas complement.). Analítica: Leucocitosis, PCR elevada, procalcitonina, leucopenia.

INMUNOSUPRESION E INFECCION en LES Recomendaciones Vacuna antineumocócica y gripe. No vacunación virus vivos (puede desencadenar brote LES). Profilaxis Pneumocystis jirovecii pacientes tratados ciclosfamida + corticoides. Valoración densidad ósea en pacientes tratamiento esteroideo a largo plazo o postmenopaúsicas .

INMUNOSUPRESION E INFECCION en LES Conclusiones Los pacientes con LES tienen mayor predisposición a infecciones, sobre todo bacterianas: Asplenia funcional y alteración complemento. Tratamiento inmunosupresor, sobre todo en combinación. Hay que realizar distinción entre brote de la enfermedad e infección. Se recomienda la vacuna neumococo y gripe.

INMUNOSUPRESION E INFECCION en LES Conclusiones En el tratamiento con LES: Pautar HIDROXICLOROQUINA (efecto protector y ahorrador corticoides). Si dosis prednisona > 7.5 -10 mg valorar asociar tratamiento inmunosupresor. El paciente con LES debe participar en las decisiones terapeúticas y conocer los posibles efectos adversos de la medicación.

¡¡ MUCHAS GRACIAS !!