Tratamiento Antitrombótico en Cardiología Intervencionista Coronaria VIII Reunión Nacional de Trombosis Cardiovascular Tratamiento Antitrombótico en Cardiología Intervencionista Coronaria Juan Antonio Fournier Andray Hospital Universitario Virgen del Rocio SEVILLA 1998

Tratamiento Antitrombótico e Intervencionismo Coronario La lesión vascular produce agregación plaquetaria y trombosis. El trombo puede dar lugar a un cierre coronario abrupto en el curso de una disección coronaria severa o de un trastorno del flujo. Por ello, el tratamiento antitrombótico es uno de los pilares de la ACTP. Ip JH, Fuster V: JACC 1991: 77B-88B

Stents Intracoronarios y Anticoagulación Las endoprótesis coronarias aumentaron el interés del tratamiento antitrombótico dado el riesgo de oclusión trombótica subaguda que presentan durante el primer mes del implante. Por ello, tras su implante se realizaba una anticoagulacion oral intensiva, con el riesgo consiguiente de complicaciones hemorrágicas severas.

Dosificación de la Heparina Holmes & Faxon. En: Strategic Approaches in Coronary Intervention, 1996

Las HBPM Después de la ACTP Las HBPM son tan eficaces o más que las Heparinas no fraccionadas en la prevención de la trombosis coronaria aguda o subaguda Su uso cada vez es mas frecuente, pues su manejo precisa menos controles, la predicción de la respuesta anticoagulante es mejor y su efecto hemorrágico es menor. Fox KA: Eur Heart J 1998; 19: 817-819

ACTP y Heparina no Fraccionada s.c. a Alta Dosis (Estudio SHARP) Eventos clínicos a los 4 meses n=339 ptes Tampoco hubo diferencias significativas en el DLM inmediatamente post y a los 4 meses. Brack MJ: JACC 1995; 26: 947-54

* * HBPM (Enoxaparina) y ACTP (Estudio ERA) Eventos clínicos a los 6 meses * n=448 * P=0.01 Faxon DP: Circulation 1994; 90: 908-914 (Boston Univ)

HBPM (Enoxaparina) y ACTP (Estudio ERA) Pre-AC Post-AC 4 meses Enoxaparina Placebo Faxon DP: Circulation 1994; 90: 908-914 (Boston Univ)

HBPM vs. Cumadina Post-Stent ¿Menos Oclusión Subaguda? Con HBPM se observó oclusión subaguda en el 10.3% de los casos durante la primera semana, sugiriendo que la causa del mecanismo trombótico no dependía del tipo de anticoagulante. Bourdonnec C: Eur Heart J 1993; 14: 350

Hirudina vs Heparina Post-ACTP en la Angina Inestable (estudio HELVETICA) n=1141 ptes Serruys PW: NEJM 1995; 333: 757-63

Hirudina frente a Heparina para prevenir la reestenosis post-ACTP Heparina ev Hirudina ev Hirudina ev y sc n=1141 ptes Serruys PW: NEJM 1995; 333: 757-63

Eventos clínicos a 7 meses Hirudina vs Heparina Post-ACTP en la Angina Inestable (estudio HELVETICA) Eventos clínicos a 7 meses P=0.61 Heparina ev Hirudina ev Hirudina ev y sc n=1141 ptes Serruys PW: NEJM 1995; 333: 757-63

Hirudina vs Heparina Post-ACTP en la Angina Inestable (estudio HELVETICA) Heparina ev Hirudina ev Hirudina ev y sc n=1141 ptes Serruys PW: NEJM 1995; 333: 757-63

Hirudina frente a Heparina para prevenir la reestenosis post-ACTP Aunque la incidencia de eventos cardíacos es menor precozmente con hirudina que con heparina, la hirudina no presenta beneficios aparentes a largo plazo, siendo similar la incidencia de eventos cardíacos y de reestenosis. Serruys PW: NEJM 1995; 333: 757-63

Nuevo Régimen Antitrombótico tras Stent de Palmaz-Schatz Estudio de 110 ptes consecutivos con implante electivo de un stent P-S, con control a 1 y 6 meses. - AAS (500 mg/día) desde 3 días antes - Dipiridamol 100 mg /8 h oral por 3 meses - Enoxaparin (40 mg/ d) hasta INR de 2 (2-3 días) - Warfarina para INR de 2 a 3.5 por tres meses Fernández-Avilés F et al. JACC 1996; 27: 22-9

Nuevo Régimen Antitrombótico tras Stent de Palmaz-Schatz Resultados A las 24 h: Ningún evento. Al mes : No eventos cardíacos. Sangrado 1.8% A 6 meses: No eventos. Reestenosis 22% Fernández-Avilés F et al. JACC 1996; 27: 22-9

Nuevo Régimen Antitrombótico tras Stent de Palmaz-Schatz La baja frecuencia de sangrado probablemente está en relación con la anticoagulación inicial poco agresiva con Enoxaparina. En la ausencia de obstrucciones debió influir el buen resultado angiográfico inicial y la óptima anticoagulación alcanzada El papel potencial de las HBPM requiere ulteriores investigaciones Fernández-Avilés F et al. JACC 1996; 27: 22-9

Heparina s.c. y Ticlopidina como Régimen Alternativo tras Stenting Coronario Se aplicó este régimen en 241 ptes no seleccionados, a los que se implantó un stent. El seguimiento fue de 1 mes. Todos recibieron: Heparina sc (3 iny /día) una semana (dosis ajustada para 2 APTT) Ticlopidina (500 mg /día) desde 3 dias antes hasta 3 a 6 meses post-AC Barragan J: Cath & Cardiovasc Diagn 1994; 32: 133-138 (Marsella)

Heparina s.c. y Ticlopidina como Régimen Alternativo tras Stenting Coronario N = 241 ptes 7,9 3,5 Electivo Disección Barragan J: Cath & Cardiovasc Diagn 1994; 32: 133-138 (Marsella)

Stent sin Cumadina Estudio Multicéntrico Francés Estudio multicéntrico, prospectivo y no aleatorio, incluyendo 246 ptes consecutivos con stent ( 50% electivos) para valorar un nuevo protocolo. - Aspirina 100 mg - Ticlopidina 250 mg /d por 1 mes - Fraxiparina 0.1 ml/10 kg /12 h por 1 mes Morice MC: Cath & Cardiovasc Diagn 1995; 35: 1-7(Saint Denis)

Stent sin Cumadina Estudio Multicéntrico Francés N = 246 ptes Morice MC: Cath & Cardiovasc Diagn 1995; 35: 1-7(Saint Denis)

Anticoagulantes vs Antiagregantes tras Stent Coronario Estudio de 517 ptes con stent P-S, controlados al 1 mes y randomizados a: Grupo A (257 ptes) - Ticlopidina (250 mg/12 h) 1 mes - AAS 100 mg Grupo B (260 ptes) - Heparina e.v. (5-10 días hasta INR de 3.5-4.5) - Cumadina Schömig A: NEJM 1996; 334: 1084-1089 (Munich)

Anticoagulantes vs Antiagregantes tras Stent Coronario Eventos cardíacos y no cardíacos Anticoagulantes (eventos no cardíacos) Anticoagulantes (eventos cardíacos) Antiagregantes Schömig A: NEJM 1996; 334: 1084-9

Anticoagulantes vs Antiagregantes tras Stent Coronario End points y eventos clínicos* 12,3 * Solo diferencias significativas Schömig A: NEJM 1996; 334: 1084-1089

Anticoagulantes vs Antiagregantes tras Stent Coronario El tratamiento antiagregante comparado con la anticoagulación convencional tras stent coronario reduce la incidencia de eventos cardíacos y de complicaciones hemorrágicas El riesgo de IAM es un 82% menor y el de reintervención un 78% menor. Schömig A: NEJM 1996; 334: 1084-1089

Probabilidad de nueva ACTP Bloqueo de los Receptores GP IIb/IIIa con Abciximab en la ACTP de Alto Riesgo (Estudio EPIC) Probabilidad de nueva ACTP Bolo y perfusión Bolo El Abciximab en bolo + infusión redujo los end points en un 35% (12,8 vs 8,3 %, P=0,008), mientras que el bolo aislado solo lo redujo un 10% (12,8 vs 11,5, P=0,43). Las hemorragias y transfusiones fueron mas frecuentes en el grupo de bolo + infusión. n=2099 (56 Centros) Placebo The EPIC Investigators: NEJM 1994; 330: 956-961

Bloqueo de los Receptores GP IIb/IIIa con Abciximab en la ACTP del IAM (Subestudio EPIC) Eventos combinados a los 6 meses 0.002 0.001 Los end point primarios disminuyeron un 83% (26 vs 4,5%, P=0,06 con bolo + infusión a los 30 días y el sangrado mayor fue mas alto con Abciximab (24 vs 13%, P=0,28) A los 6 meses los eventos cayeron de 48% a 4.5%, P=0.002 Lefkovits J: Am J Cardiol 1996; 77: 1045-1051

Bloqueo de GP IIb/IIIa y Heparina a Dosis Bajas Durante la ACTP (Estudio EPILOG) Eventos a los 30 días N = 2792 ptes La dosis baja de Heparina consiste en 70 UI/kg de peso en vez de 100 U El riesgo de complicaciones isquémicas agudas disminuyó sin que aumentase el riesgo de hemorragia (no dif. signif. para hemorragias mayores) El beneficio de los pacientes de alto riesgo (EPIC) se demuestra que se extiende a los de bajo riesgo (70% en bajo riesgo y 50% en alto riesgo) (Eur H J 19D, 1998) The EPILOG Investigators: NEJM 1997; 336: 1689-96

Frecuencia de Stent Coronario no Planeado según el régimen de tratamiento (Subestudio de EPILOG) N = 326 ptes (12%) Los pacientes tratados con Reopro y dosis baja ajustada de Heparina requirieron menos veces un stent no planeado. Kereiakes DJ for The EPILOG Investigators: Circulation 1998; 97: 857-64

Abciximab Antes y Durante la ACTP en la Angina Inestable Refractaria (Estudio CAPTURE) Eventos clínicos P=0.01 Placebo (n=635) Abciximab (n=630) The CAPTURE Investigators: Lancet 1997; 349: 1429-35

Abciximab Antes y Durante ACTP en la Angina Inestable Refractaria (Estudio CAPTURE) Eventos clínicos a los 30 días n=1265 ptes A diferencia de EPIC y EPILOG el Abciximab se inició 18-24 h antes A los 30 días redujo el end point primario en 30% y redujo especialmente el IAM en un 71% durante el periodo pre-PTCA de tratamiento A los 6 mese sin embargo la incidencia de eventos no fue signif dif. del placebo The CAPTURE Investigators: Lancet 1997; 349: 1429-35

Eventos clínicos a los 6 meses Abciximab antes y durante la ACTP de la angina inestable refractaria (Estudio CAPTURE) Eventos clínicos a los 6 meses n=448 Faxon DP: Circulation 1994; 90: 908-914 (Boston Univ)

Bloqueo de GP IIb/IIIa y Heparina a dosis bajas durante la ACTP (Estudio EPILOG) N = 2792 ptes The EPILOG Investigators: NEJM 1997; 336: 1689-96

Frecuencia de Stent Coronario no Planeado según el régimen de tratamiento (Subestudio de EPILOG) N = 326 ptes (12%) Los pacientes tratados con Reopro y dosis baja ajustada de Heparina requirieron menos veces un stent no planeado. Kereiakes DJ for The EPILOG Investigators: Circulation 1998; 97: 857-64

Bloqueo de GP IIb/IIIa con Tirofiban Bloqueo de GP IIb/IIIa con Tirofiban. Eventos Cardíacos Adversos en Pacientes con Angina Inestable/IAM sometidos a ACTP (Estudio RESTORE) p=0.160 Día 30 p=0.022 Día 7 n=2139 En los ptes con ACTP el Tirofiban protege contra los ECM precoces en relación con trombosis, pero a los 30 dias la diferencia ya no era significativa. T es menos inmunogénico que Abciximab Placebo Tirofiban p=0.005 Día 2 The RESTORE Investigators: Circulation 1997; 96: 1445-1453

Efecto del Integrilin Sobre las Complicaciones de la ACTP (Estudio IMPACT-II) N = 4010 ptes p=.006 p=.035 The IMPACT-II Investigators: Lancet 1997; 349: 1422-28

Perspectivas Futuras Los antiagregantes asociados a los stents dominan hoy el campo del intervencionismo coronario. El desarrollo de los agentes anti-GP IIb/IIIa apuntan a una nueva forma de terapeútica en el campo de la ACTP. Recientes ensayos investigan los beneficios clínicos y los riesgos hemorrágicos de una nueva generación de antitrombóticos orales.

Heparina Es la base del tratamiento durante el intervencionismo coronario Su propiedad anticoagulante está en relación, sobre todo, con su actividad antitrombina y anti-factor Xa. La dosis habitual es de 10.000 a 15.000 U.I. e.v. al inicio de la ACTP, continuando con 1.000 U/h si el procedimiento se prolonga. Su efecto es muy variable, por lo que se recomienda medir el ACT (<300 sg) para ajustar la dosis.

HBPM después de ACTP Los estudios experimentales mostraron un potente efecto antiproliferativo neointimal de las HBMP sobre las células de la musculatura lisa, disminuyendo la aparición de reestenosis tras una lesión vascular. Sin embargo, los estudios en humanos no han podido demostrar que sean eficaces ni para reducir el número de eventos cardíacos a medio plazo, ni para disminuir la reestenosis.

Acción de las HBPM trás la ACTP Alta biodisponibilidad por vía s.c. Prolongada vida media Respuesta anticoagulante predecible Menor efecto hemorrágico Menor necesidad de controles de coagulación. Wallentin L: Eur Heart J 1996; 17: 1470-1476

Enoxaparin Restenosis Angioplasty Trial (Estudio ERA) Reestenosis angiográfica n=231 n=227 P = NS Odss Ratio = 1.07 51% 52% Faxon DP: Circulation 1994; 90: 908-914 (Boston Univ)

Antiagregantes y ACTP La combinación del tratamiento con Aspirina y Ticlopidina constituye una alternativa muy efectiva en el tratamiento convencional post- stent intracoronario. La frecuencia de oclusiones subagudas es muy baja y aceptable. Produce una marcada reducción de accidentes hemorrágicos graves en comparación con la anticoagulación oral precoz e intensa .

Aspirina Altera el metabolismo del ácido araquidónico inhibiendo la ciclooxigenasa, lo que impide la síntesis de tromboxano A2 por la plaqueta Es muy efectiva para reducir las complicaciones tromboembólicas trás la ACTP (de 6.9 a 1.6%) (Lamb:Circulation 1991) No disminuye la reestenosis (Schwartz:NEJM 1989)

Ticlopidina Actúa a nivel de la membrana plaquetaria bloqueando los receptores de membrana del ADP y también el complejo GPIIb/IIIa (receptores del fibrinógeno y factor von Willebrand), lo que inhibe la agregación plaquetaria. Su acción comienza a la 24-48 h y su efecto máximo se alcanza a los 3-5 días Produce neutropenia y trombocitopenia ocasionales, por lo que se aconseja hacer control hematológico a los 15 días de tratamiento.

Hirudina frente a Heparina para prevenir la reestenosis post-ACTP Estudio multicéntríco, ciego y aleatorio en1141 p con angina inestable. Se compara la heparina e.v. con la hirudina (potente inhibidor selectivo de la trombina con efectos irreversibles). Se investigó supervivencia sin eventos a 7 m, eventos cardíacos, sangrado y reestenosis a 6 m. Serruys PW: NEJM 1995; 333: 757-63