GENETICA Y CELULAS MADRE: Frenando el consumo excesivo de alcohol Yedy Israel, Ph.D. Profesor Titular Facultad de Medicina Universidad de Chile

BENEFICIOS DEL SISTEMA PUBLICO DE SALUD GES (AUGE) EN CHILE Trasplante Corazón y Riñón Trasplante Hepático Trasplante lente en cataratas Prótesis total de cadera Prótesis de rodilla Insulina y Jeringas en diabetes. Anticuerpo monoclonal para esclerosis múltiple (alemtuzumab)  US$ 6.000/año

INICIACIÓN Y MANTENCION DE ALTO CONSUMO DE ALCOHOL REFUERZO POSITIVO Efecto de Recompensa Debido a metabolites cerebrales del alcohol REFUERZO NEGATIVO Aliviar el syndrome de privación (diazepam) CONDICIONAMIENTO Y CONSUMO COMPULSIVO Sensitización, inflamación, “binge-drinking”

ALCOHOL (COMO TODAS LOAS DROGAS ADICTIVAS) ACTIVA LAS NEURONAS DOPAMINERGICAS Etanol= 0.017M AcetaldehIdo 0.00005M Amit, Aragon , Font, Ledesma, Orrico, Peana, Quertemont, Rodd, Tampier, Quintanilla, Israel 4

Administracion intracerebral de virus atenuado portador de genes VTA Administracion intracerebral de virus atenuado portador de genes Neurona dopaminérgica shRNA accumbens 1 Microinyeccion de vector viral que reduce catalasa o aumenta ALDH 75% 15% 2

Inhibición del consumo de alcohol (10% v/v) en animales de cepa bebedora 500 g alcohol/70 k/día Inhibición de la sintesis de acetaldehído cerebral 1 25 g alcohol/70 kg/día 560 g alcohol/70 kg/día Aumento de la eliminación de acetaldehído cerebral 2 70 g alcohol/70 kg/día Karahanian, Israel et al 2011, 2016

INICIACIÓN Y MANTENCION DE ALTO CONSUMO DE ALCOHOL REFUERZO POSITIVO Efecto de Recompensa Debido a metabolites cerebrales del alcohol REFUERZO NEGATIVO Aliviar el syndrome de privación (diazepam) CONDICIONAMIENTO Y CONSUMO COMPULSIVO Sensitización, inflamación, “binge-drinking”

EL CONSUMO DE ALCOHOL PRODUCE UNA INFLAMACION CEREBRAL (QUE INHIBE LOS PROCESOS COGNITIVOS): DOS MECANISMOS Crews and Vertreno 2016 review B A Podemos usar drogas que sean antiinflamatorias y anti radicales libres como la N-Acetil cisteína para bloquear un consumo crónico?

Efecto de la administración de N-acetyl cysteina (NAC atrapador de radicales libres) sobre el consumo de alcohol (aprobada en Chile contra daño hepático por paracetamol) Al iniciar el consumo de alcohol (sin inflamación) no hay efecto de N-acetyl cysteina Salino NAC Después del consumo crónico de alcohol la N-acetyl cysteina inhibe el 70% el consumo >NAC Quintanilla, Israel et al 2016

Generación de citoquinas anti-inflamatorias. CELULAS MADRE MESENQUIMATICAS presente en muchos tejidos como células de reparación altos efecto antiinflamatorio y anti radicales pueden generar y rcélulas neurales Remoción de H202 aquaporinas transdiferenciación Generación de citoquinas anti-inflamatorias. IL10 and !L4 and receptor soluble para TNF-a Activacion de la neurogénesis

50-60% inhibición del consumo diario de alcohol por células madre Celulas madre de origen mesenquimático inyectados en el liquido cefaloraquídeo inhiben el consumo de alcohol 600 g alcohol/70 Kg/día 50-60% inhibición del consumo diario de alcohol por células madre Israel et al. Alcohol and Alcoholism 2016

Es la salud de los animales afectada negativamente por la inyección de células madre?

The “Alcohol Deprivation Effect” La privación de alcohol después de su consumo crónico lleva a animales a beber a niveles de intoxicación (“binge”) es inhibido hasta 85% por células madre… por >40 días 12 tragos en una hora <85% Israel et al. Alcohol and Alcoholism 2016

Conclusiones Cepas de animals bebedores (ratas UChB) ingieren el equivalente a una botella de whiskey por día. En animales “naïve” (o desintoxicados por semanas) se inhibe el consumo de alcohol hasta un 95%, por mecanismos que reducen el acetaldehído cerebral. Animales que han consumido una botella de whiskey al día reducen su consume de alcohol en 70% por la administración de un atrapador de radcales de oxígeno con propiedades antiinflamatorias (N-acetil cysteina aprobada en USA y Chile para daño hepático). Una dosis unica de células madre inyectadas en ventriculo lateral de animals bebedores inhiben hasta en 85% el consumo compulsivo intoxicante de alcohol (binge drinking) por mas de 40 días. En ninguno de los tratamiendos indicados se ha observado efectos secundarios indeseados.

3 horas de intervención cognitiva-conductual en 1 año por una enfermera