CLINICA DE DIABETES Dr. Luis Carlos Ramírez Zamora Quinto Año, Medicina Interna/ Endocrinología Universidad de Costa Rica , Hospital Calderón Guardia Tel: 2225-4822, 2224-9338 clinica.diabetes@gmail.com

Antidiabéticos Orales

Hipoglicemiantes Orales en la Diabetes Tipo 2 Temario Hipoglicemiantes orales: sitio de acción, potencia, indicaciones y efectos secundarios Monoterapia Terapia combinada doble ¿ Terapia combinada triple ?

Sitio de acción de los medicamentos

Diabetes tipo 2: medicamentos disponibles Acarbosa  absorción CHO - I G I Glucose (G) SU Glitinidas  secreción insulina + Insulin (I) Metformina  producción endógena de glucosa - - - + TZD:  Resistencia a Insulina

Incretins Regulate Glucose Homeostasis Through Effects on Islet Cell Function 1/Brubaker, p 2653, C1, ¶2, L1-6, C2, L3-7 2/Zander 2002, p 828, C2, ¶2, L10-14; p 829, C1, ¶2, L1-6, C2, L1, 10-12, 15-23 3/Ahrén, p 366, C2, ¶3, L1-3,8-9; p 370, C1, ¶2, L1-4 5/Buse, p 1441, C2, ¶2, L1-7, ¶3, L1-7 CMK Ingestion of food  Insulin in glucose dependent way from beta cells (GLP-1 and GIP) Increased peripheral glucose uptake GI tract Release of incretin gut hormones Pancreas The presence of nutrients in the gastrointestinal tract rapidly stimulates the release of incretins: GLP-1 from L cells located primarily in the distal gut (ileum and colon), and GIP from K cells in the proximal gut (duodenum).1,2 Collectively, these incretins exert several beneficial actions, including stimulating the insulin response in pancreatic beta cells and reducing glucagon production from pancreatic alpha cells when glucose levels are elevated.3,4 Increased insulin levels improve glucose uptake by peripheral tissues; the combination of increased insulin and decreased glucagon reduces hepatic glucose output.5  INSULIN 1/Brubaker, p 2653, C1, ¶2, L1-6, C2, L3-7 2/Zander 2002, p 828, C2, ¶2, L10-14; p 829, C1, ¶2, L1-6, C2,L1,10-12, 15-23 3/Ahrén, p 366, C2, ¶3, L1-3,8-9; p 370, C1, ¶2, L1-4 4/Drucker 2002, p 535, C1, ¶1, L1-7 5/Buse, p 1441, C2, ¶2, L1-7, ¶3, L1-7 Beta cells Improved control of blood glucose Alpha cells Blood glucose control Active GLP-1 and GIP ↓ GLUCAGON X Decreased hepatic glucose output  Glucagon in glucose dependent way from alpha cells (GLP-1) DPP-4* Inhibitor Inactive GLP-1 (9-36) and GIP (3-42) Slide has been approved by M/L. Slide #11 in Phase II Kit Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483. * “dipeptidyl peptidase 4 inhibitor” References: 1. Brubaker PL, Drucker DJ. Minireview: Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and central nervous system. Endocrinology 2004;145: 2653–2659. 2. Zander M, Madsbad S, Madsen JL et al. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and -cell function in type 2 diabetes: A parallel-group study. Lancet 2002;359:824–830. 3. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep 2003;3:365–372. 4. Drucker DJ. Biological actions and therapeutic potential of the glucagon-like peptides. Gastroenterology 2002;122:531–544. 5. Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. Type 2 diabetes mellitus. In: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S et al, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483.

Rapid Inactivation (1–2 minutes) of GLP-1 Mixed meal Intestinal GLP-1 release GLP-1 (7–36) Active (half-life <2 mins) DPP-4 GLP-1 (9–36) inactive DPP-4 inhibitor Adapted from Drucker DJ. Expert Opin Invest Drugs. 2003;12:87–100; Ahrén B Curr Diab Rep. 2003;3:365–372.

Reducción esperada en la HbA1c de acuerdo con la intervención Intervenciones en el estilo de vida 1 a 2% metformina Sulfonilureas Insulina 1.5 3.5% Glinidas 1.5%1 Tiazolidinedionas 0.5 1.4% Inhibidores de la-Glucosidasa 0.8% Agonistas GLP-1 1.0% Pramlintida Inhibidores DPP-IV 1. La repaglinida es más efectiva que la nateglinida Adaptado de Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203. 10

Natural History of Type 2 Diabetes Glucose Relative function Insulin resistance Insulin level Fasting glucose -cell failure Postmeal glucose At risk for diabetes Years of diabetes D Kendall, R Bergenstal. © International Diabetes Center (used with permission). 11 11

Algoritmo consensuado de la ADA/EASD: paso 1 Al momento del diagnóstico PASO 1 Estilo de vida + metformina Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.

¿ Porque la Metformina es la primera elección en diabetes tipo 2 ? Efectividad Bajo costo Neutralidad ponderal Mejor perfil de seguridad: No hipoglicemias severas - SU´s; No osteoporosis, cardiopatías asociadas ni riesgo de Ca de vejiga - TZD´s ) Disminución de riesgo cardiovascular ?? y de cáncer ??

No provoca hipoglicemias severas Ventajas de la metformina ¿ Porqué la metformina es el antidiabético oral de elección en el manejo inicial de la diabetes tipo 2 ? No provoca hipoglicemias severas Potencia hipoglicémica similar a las SU´s Potencial protección cardiovascular ( UKPDS ) y antineoplásica Efecto ponderal neutro o reductor Formulación XR mejor tolerada

Cambio Ponderal overweight patients cohort, mean values Este es el reporte original del UKPDS. En ese momento se mostró que una de las ventajas que tenía metformin era que no producía aumento significativo de peso, siendo su efecto prácticamente neutro comparado con las otras terapias. 15

Infarto del Miocardio overweight patients M v C p=0.010 M v I p=0.12 El punto más importante de la metformin es que es el único agente oral que ha mostrado reducción de eventos cardiovasculares, en este caso en infarto miocardio. Ningún otro agente ha mostrado hasta ahora reducción de IAM, incluyendo sulfonilureas. La terapia intensiva, no la insulina, lo mostró en el seguimiento del DCCT (EDIC). M v I p=0.12 16

Metformina y riesgo de cáncer A la luz de las controversias recientes de insulinas y cáncer, este es un estudio poblacional donde muestra que el uso de metformin está asociado a menor riesgo de cáncer en general. Un dato interesante es la asociación de la dosis con riesgo de cáncer, donde se muestra que a mayor dosis total y a mayor duración, mayor la reducción del riesgo. Evans JMM. BMJ. 2005;330:1304-1305 17

Metformina y Cáncer Activación del inhibidor tumoral LKB1 UKPDS : del 20 % ( p = 0. 33 ) Saskatchewan Study : del 40 % ( P = 0.012 )

Poco o ningún beneficio por arriba de 2000 mg Glucosa plasmática en ayunas HbA1c Dosis de metformina Dosis de metformina mg mg 0.0 - 20 -0.5 * - 40 (mg/dL) -1.0 Cambios vs. placebo (mmol/L) Cambios vs. placebo (%) ** La eficacia antihiperglicémica de metformina es directamente proporcional a la dosis Un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, con grupo paralelo con un total de 451 pacientes evaluó las relaciones entre la dosis de metformina y su eficacia antihiperglicémica. Tanto la glicemia en ayunas como la HbA1c se redujeron de manera dosis dependiente en dosis de metformina entre 500 mg/día y 2000 mg/día. Una dosis diaria de 2000 mg de metformina por lo tanto pareciera representar la dosis óptima para el control de la glicemia. Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, Mills DJ, Rohlf JL. Efficacy of metformina in type II diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled, dose-response trial. Am J Med 1997;103:491-7. † † - 60 -1.5 † † - 80 -2.0 † † † -2.5 † * p<0.05 ** p<0.01 † p<0.001 vs placebo Garber AJ, Am J Med 1997;102:491-7.

Metformina Glisulin ® Presentación: 500, 750, 850, 1000 mg Dosis mínima : 500 mg diarios Dosis máxima : 2550 mg diarios ( 850 mg tid ) Dosis usual: 500 mg tid con comidas Dosis máxima efectiva 2000 mg /d. Pérdida de peso ( 2 kilos ) No hipoglicemias severas; rara vez hipoglicemias leves TG Efectos adversos G.I. Gastritis y diarrea : 33% Iniciar gradualmente Prediabetes y poliquistosis ovárica C.I. en hipoxia tisular ( IR, IR, IH e IC )

Las metas de la HbA1c deben individualizarse Meta del tratamiento En general: HbA1c <7% En el paciente individual: llegar a una HbA1c lo más cercano posible a 6%, sin hipoglicemias significativas Llamado a la acción: HbA1c 7% Puede ser apropiado tener metas menos rigurosas para: Pacientes con una historia de hipoglicemia severa Pacientes que tienen expectativa de vida limitada Niños muy pequeños o adultos mayores Individuos con comorbilidades Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.

Algoritmo consensuado de la ADA/EASD Nivel 1: Terapias bien validadas PASO 1 PASO 2 PASO 3 Estilo de vida + metformina + Insulina basal Estilo de vida + metformina + Insulina intensiva Al momento del diagnóstico: Estilo de vida + metformina Cuando la HbA1c es alta (>8.5%), se recomiendan clases con una mayor efectividad y una capacidad más rápida de reducir la glucosa, o potencialmente un inicio más rápido de la terapia de combinación. Estilo de vida + metformina + Sulfonilurea* Cuando la HbA1c es alta (>8.5%), se recomiendan clases con una mayor efectividad y una capacidad más rápida de reducir la glucosa, o potencialmente un inicio más rápido de la terapia de combinación. Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203. *Excepto: Glibenclamida y Clorpropamida

Tratamiento oral combinado doble Indicaciones y efectividad

TRATAMIENTO ORAL COMBINADO Agregar un segundo hipoglicemiante oral, en el mejor de los casos, disminuye la glicemia en ayunas en ~ 60 mg/dl y la A1C en ~ 1.7%* N Engl J Med 1995; 333:541-9

Diferencia media ponderada en valor de la HbA1c, % El agregar una sulfonilurea a la metformina es particularmente efectivo en reducir la HbA1c Medicamento 1 más beneficioso Medicamento 1 menos beneficioso Medicamento 1 Glyb vs. otra SU TZD vs. SU TZD vs. Met Repag vs. SU SU vs. Met SU vs. Acarbosa Met + TZD vs. Met SU + TZD vs. SU Met + SU vs. Met Propósito: Resumir la literatura que existe en el idioma inglés que trate sobre el tema de los beneficios y daños de los agentes orales (sulfonilureas de segunda generación, biguanidas, tiazolidinediones, meglitinidas e inhibidores de la glucosidasa) en el tratamiento de adultos con diabetes mellitas tipo 2. Selección del Estudio: 216 estudios controlados y estudios de cohortes y dos revisiones sistemáticas que trataban sobre los beneficios y daños de las clases de fármacos orales para la diabetes que se encuentran disponibles en los Estados Unidos. La Figura muestra los efectos comparativos de los agentes antidiabéticos orales sobre la hemoglobina A1c. Los tiazolidinediones, las sulfonilureas de segunda generación y la metformina produjeron reducciones similares en los niveles de la hemoglobina A1c cuando se usaron en monoterapia (reducción absoluta, cerca de 1 punto porcentual). La repaglinida produjo reducciones similares en los niveles de la hemoglobina A1c comparado con las sulfonilureas. Las terapias de combinación tuvieron efectos acumulativos, y produjeron una reducción absoluta en los niveles de la hemoglobina A1c de cerca de un punto porcentual más que la monoterapia. Conclusiones: Si se comparan con agentes más nuevos y costosos (tiazolidinediones, inhibidores de la glucosidasa y las meglitinidas), los agentes más viejos (sulfonilureas de segunda generación y la metformina) tienen efectos similares o superiores en el control de la glicemia, los lípidos y otros desenlaces intermedios. Se necesitan estudios comparativos grandes y de largo plazo para determinar los efectos comparativos de los agentes antidiabéticos orales sobre los desenlaces clínicos “duros” o sólidos. Met + SU vs. SU Glyb: glyburide TZD: tiazolidinedione Repag: repaglinide SU: sulfonilurea Met: metformina Bolen S, et al. Ann Intern Med 2007;147:386-399. -1.5 -1.0 -0.5 0.5 Diferencia media ponderada en valor de la HbA1c, %

Sulfonilureas Glibenclamida Daonil ® , Euglucón ® Sulfonilurea clásica Presentación: 5 mg Dosis mínima : 1.25-2.5 mg/día Dosis máxima : 12.5-15 mg/día (BID /TID) Hipoglicemias frecuentes Ganancia de peso Bien tolerada C.I. en I. Renal

Sulfonilureas Glimepirida, Amaril ® Acción prolongada Presentación: 2 y 4 mg Dosis mínima : 1 mg diario Dosis máxima : 8 mg diarios Menos hipoglicemias que la glibenclamida Menos ganancia de peso Bien tolerada C.I. en I. Renal FDA : única sulfonilurea aprobada para tratamiento combinado con insulina

TRATAMIENTO ORAL COMBINADO DOBLE ¿ Cuándo está indicado ... ? Cuando hay hiperglicemia leve ( A1c < 8 - 8. 5 % ) con dosis máxima de monoterapia

Estudio Satoh 2005

EPISODIOS HIPOGLICEMICOS (BG < 3.0 mmol/L) Hora de aparición DIAMICRON MR EPISODIOS HIPOGLICEMICOS (BG < 3.0 mmol/L) Hora de aparición episodios 20 18  Glimepiride 16 14  Gliclazide MR 12 Number of episodes 10 8 Most of the hypoglycemia occurred at 11 and 12 pm. There were no nocturnal episode. 6 4 2 8am 9am 10am 11am 12pm 1pm 2pm 3pm 4pm 5pm 6pm 7pm 8pm 9pm Horario (horas) 32

Gliclazida – Diamicrón ® Dosis : 80-320 mg /diarios Sulfonilurea de tercera generación que tiene similar potencia hipoglicemiante que la glimepirida pero produce menos hipoglicemias y menor ganancia de peso

Tiazoledinedionas Pioglitazona, Actos ® Presentación: 15, 30 y 45 mg Dosis mínima : 15 mg diarios Dosis máxima : 45 mg diarios No hipoglicemias Bien tolerada Ganancia de peso Prediabetes y poliquistosis ovárica C.I. en I. Cardiaca Mejora marginalmente el perfil lipídico

Insuficiencia del Tratamiento combinado doble Más del 70% de los pacientes, a pesar de la mejoría, no logró una HbA1c menor de 7%.

TRATAMIENTO ORAL COMBINADO DOBLE ¿ Cuándo no está indicado ... ? Cuando hay hiperglicemia moderada o severa ( A1c > 8. 5 % ) con dosis máxima de monoterapia

TRATAMIENTO ORAL COMBINADO DOBLE Cuando el tratamiento oral combinado doble no es óptimo ... ¿ Se puede agregar un tercer agente oral ?

Mínimo control de la glucemia con máxima terapia con AHO DM Tipo 2 Pacientes no controlados con sulfonilurea + metformina (N=178) Añada TZD Añada placebo Pacientes con sulfonilurea + metformin + TZD (n=92) Pacientes con sulfonilurea + metformina + placebo (n=86) The efficacy of triple oral therapy with the thiazolidinedione troglitazone (now unavailable) plus sulphonylurea and metformin in reducing A1C levels was evaluated in 178 patients with type 2 diabetes who were poorly controlled with double oral therapy (sulphonylurea and metformin)1 While triple oral therapy was more effective than double oral therapy in reducing A1C levels, only a small portion (15%) of patients in this study achieved the A1C target of <7% over the 48-week study period1 48 semanas 85% No controlado 15% Controlado 99% No controlado 1% Controlado AHO, agente hipoglucemiante oral; TZD, tiazolidinediona. Yale JF et al. Ann Intern Med. 2001;134:737-745. 1. Yale J-F, Valiquett TR, Ghazzi MN, Owens-Grillo JK, Whitcomb RW, Foyt HL. The effect of a thiazolidinedione drug, troglitazone, on glycemia in patients with type 2 diabetes mellitus poorly controlled with sulfonylurea and metformin: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 2001;134:737-745.

TRATAMIENTO ORAL COMBINADO La terapia combinada triple en términos generales no es efectiva porque tiene una tasa inaceptablemente alta de fracasos terapéuticos : 85%

TRATAMIENTO ORAL TRIPLE Tx doble A1c > 8% Tx triple $ 10.4/día I 30/70 + met $ 3.2/día Diabetes Care, vol 26 # 8, agosto 2003

TRATAMIENTO ORAL COMBINADO TRIPLE NO

“ Examinadlo todo; retened lo bueno ” Apóstol Pablo, Tesalonicenses 5 : 12 “ La cantidad de lo que sabemos es considerable; la cantidad de lo que no sabemos es inconmensurable ” Karl Popper

Preguntas y Respuestas

Metformina y Cáncer Activación del inhibidor tumoral LKB1 UKPDS : del 20 % ( p = 0. 33 ) Saskatchewan Study : del 40 % ( P = 0.012 )

TRATAMIENTO ORAL COMBINADO Agregar un segundo hipoglicemiante oral, en el mejor de los casos, disminuye la glicemia en ayunas en ~ 60 mg/dl y la A1C en ~ 1.7%* N Engl J Med 1995; 333:541-9

Una sola toma incrementa el cumplimiento de los Pacientes al tratamiento. Paes AHP, Bakker A. Impact of dose frequency on patient compliance. Diabetes Care 1997, 20:1512-17

TRATAMIENTO ORAL COMBINADO DOBLE ¿ Cuándo está indicado ... ? Cuando hay hiperglicemia leve ( A1c > 8. 5 % ) con dosis máxima de monoterapia

TRATAMIENTO ORAL COMBINADO DOBLE ¿ Cuándo está indicado ... ? Cuando hay hiperglicemia leve ( A1c > 8. 5 % ) con dosis máxima de monoterapia