LEUCEMIA MIELOIDE PRESENTA: Dr Rafael Vera Urquiza RMI PROFESOR TITULAR: Dr. Enrique Díaz Greene PROFESOR ADJUNTO: Dr. Federico Rodríguez Weber SUPERVISÓ: Dra Micaela Martínez RMI

DEFINICIÓN “ Grupo heterogéneo de enfermedades caracterizados por infiltración de la sangre, médula ósea y otros tejidos, por células neoplásicas del sistema hematopoyético “ HARRISON, 17 Ed

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

EPIDEMIOLOGÍA Causa más común de leucemias agudas en adultos Incidencia: 3-5 casos/100,000 hab Proporción hombres:mujeres 5:3 Edad media al diagnóstico 60 – 65 años Yamamoto, JF, Goodman, MT. Patterns of leukemia incidence in the United States by subtype and demographic characteristics, 1997-2002. Cancer Causes Control 2008; 19:379.

EPIDEMIOLOGÍA MÉXICO

ETIOLOGÍA Herencia Fármacos Aneuploidías: trisomía 21; Síndrome de Falconi; Sx de Bloom; Ataxia telangiectasia Sx de Kostmann (neutropenia congénita) mutación del receptor de G-CSF Mutación de la línea germinal CCAAT/proteína potenciadora de la unión alfa Fármacos Antineoplásicos Alquilantes: 4-6 años; anomalías en cromosomas 5 y 7 Inhibidores de topoisomerasa II: 1-3 años; 11q23 Cloranfenicol, fenilbutazona, cloroquina, metoxipsoraleno (insuficiencia de MO) HARRISON, 17 Ed

ETIOLOGÍA Radiación Químicos Mayor incidencia en sobrevivientes a bombas atómicas (5 años) Radiación terapéutica (alquilantes) discreto aumento del riesgo Químicos Benceno Tabaquismo, derivados del petróleo, pinturas, líquidos para embalsamar, óxido de etileno, herbicidas y oplaguicidas. HARRISON, 17 Ed

CLASIFICACIÓN LMA OMS / FAB Blastos para el diagnóstico: OMS 20%, FAB 30% OMS: considera rasgos genéticos con características morfológicas; se basa en inmunofenotipos, caracerísticas clínicas, moleculares y morfológicas Diferencia LAM de LLA, identifica tipos de LAM FAB: Más antiguo base de varios estudios actuales Se fiaba de estudios citoquímicos

Clasificación de la FAB (French-American-British) M0 Leucemia Aguda Mieloblástica con diferenciación mínima 3% M1 Leucemia Aguda Mieloblástica sin maduración 15-20% M2 Leucemia Aguda Mieloblástica con maduración 25-30% M3 Leucemia Aguda Promielocítica 5-10% M4 Leucemia Aguda Mielomonocítica 20% M4Eo Leucemia Aguda Mielomonocítica con eosinófilos anormales M5 Leucemia Aguda Monocítica 2-9% M6 Leucemia AgudaEritroleucemia 3-5% M7 Leucemia Aguda Megacariocítica 3-12% Xavier de J Novales, Sistema Linfohemático, UNAM 2004, Samuel I . Rapapaort, Introducción ala hematología, 1977, Guillermo J Arguelles, Actualización en leucemias, Abraham Majluf, hematología básica 2006.

AGUDAS MIELOBLASTICA LINFOBLASTICAS +++ + ++++ ++ a +++ ++ S. ANEMICO +++ S. HEMORRAGICO +++ S. FEBRIL ++ S. INFILTRATIVO ++ SNC +/- TESTICULAR - OTROS DOLOR OSEO +++

CUADRO CLÍNICO Múltiples manifestaciones e inespecíficas (3 meses) Presentación: fatiga (1er síntoma en 50%), Infecciones / fiebre (10%) Hemorragia (5%) Dolores óseos; adenopatías; tos; cefalalgias o sudores Palidez, disnea de esfuerzo y fatiga

CUADRO CLÍNICO Infiltración Hígado  hepatomegalia Bazo  esplenomegalia Piel  leucemia cutis Ganglios  linfadenopatía Huesos  dolor Gingiva, SNC, etc …

CUADRO CLÍNICO Sarcoma granulocítico o cloromas: masa aislada de blastos( t 8:21) Hiperleucocitosis: > 100,000 células / cc Leucostasis  disfunción ocular y cerebrovascular o sangrado Metabólicas: hiperuricemia e hipocalcemia (raro)

CUADRO CLÍNICO LAM M3: hemorragia GI, intrapulmonar o intracraneal LAM monocítica: hemorragia (retiniana 15%) / coagulopatía Leucemias monocíticas / 11q23: infiltración de encias, piel, tejidos blandos o meningitis

DIAGNÓSTICO LABORATORIO Plaquetas Frotis: 5 % sin células leucémicas Anemia normocítica normocrómica no proliferativa Leucocitosis > 15 000/mcL 25 – 40 % < 5 000 /mcL 20 % > 100 000 /mcL Plaquetas 75% < 100,000 / mcL 25% < 25,000 / mcL Plaquetas grandes y abigarradas, granulaciones anormales y disfuncionales Frotis: 5 % sin células leucémicas

LEUCEMIA PROMIELOCITICA GENETICA - LA SENSIBILIDAD DE LAS CELULAS LAP AL ACIDO ALL-TRANS-RETINOICO DESCUBRIO : GENE DEL RECEPTOR ALFA DEL ACIDO RETINOICO (RARa) LA TRANSLOCACION RECIPROCA BALANCEADA t(15;17) LA FUSION CON EL FACTOR REGULADOR 15q22 CON GENE DE LAP= PML PML-RARa t(15;17) (q22;q12)

LEUCEMIA PROMIELOCITICA RAR NHo COOH * Dominio de Unión al ADN + Domino de Unión de Ligandos PML PML / RAR

LAP TRATAMIENTO ATRA+QT (n=54) S L E QT (n=47)

% de Células Leucémicas en la Médula Ósea Número de Células Leucémicas 0.0001 10 % de Células Leucémicas en la Médula Ósea 1012 5 1 0.1 0.01 0.001 Inducción de Remisión Número de Células Leucémicas 1010 1012 108 106 104 102 100 Remisión completa (RC) Recaída Consolidación Hipoplasia Medular Grave Moderado Nivel de Detección Convencional de Médula Ósea Trasplante Detección molecular o por técnicas inmunológicas Enfermedad resistente Quimioterapia de mantenimiento (LAL) Tiempo en años

arabinósido de citocina tioguanina o Etoposido Profilaxis al SNC Tratamiento Inducción a la remisión idamicina arabinósido de citocina tioguanina o Etoposido Profilaxis al SNC Metotrexate, arabinósido de citosina dexametasona Intensificación Methotrexate etopósido mitoxantrona Mantenimiento 6-mercaptopurina Metotrexate ciclofosfamida Transplante de médula ósea Xavier de J Novales, Sistema Linfohemático, UNAM 2004, Samuel I . Rapapaort, Introducción ala hematología, 1977, Guillermo J Arguelles, Actualización en leucemias, Abraham Majluf, hematología básica 2006. 23 23

Sobrevida libre de enfermedad a 5 años Pronóstico Remisión completa LLA: 90% LMA: 60% a 70% Sobrevida libre de enfermedad a 5 años LLA: 60% LMA: 20% Xavier de J Novales, Sistema Linfohemático, UNAM 2004, Samuel I . Rapapaort, Introducción ala hematología, 1977, Guillermo J Arguelles, Actualización en leucemias, Abraham Majluf, hematología básica 2006. 24 24

LEUCEMIA AGUDA En la actualidad existen tratamientos dirigidos a la alteración molecular de la leucemia. Esto se aplica especialmente a la leucemia granulocítica crónica y en la leucemia aguda promielocítica Xavier de J Novales, Sistema Linfohemático, UNAM 2004, Samuel I . Rapapaort, Introducción ala hematología, 1977, Guillermo J Arguelles, Actualización en leucemias, Abraham Majluf, hematología básica 2006. 25 25

LEUCEMIA AGUDA El ácido holotransretinoico es utilizado para inducir diferenciación en la leucemia aguda promielocítica. Esto ha mejorado el tratamiento de esta variante de leucemia y en la actualidad es la que tiene mejor pronóstico. Xavier de J Novales, Sistema Linfohemático, UNAM 2004, Samuel I . Rapapaort, Introducción ala hematología, 1977, Guillermo J Arguelles, Actualización en leucemias, Abraham Majluf, hematología básica 2006. 26 26

LEUCEMIA AGUDA Imatinib (Glivec) es utilizado para bloquear la capacidad proliferativa y metabólica de las células en la leucemia granulocítica crónica. Xavier de J Novales, Sistema Linfohemático, UNAM 2004, Samuel I . Rapapaort, Introducción ala hematología, 1977, Guillermo J Arguelles, Actualización en leucemias, Abraham Majluf, hematología básica 2006. 27 27

LEUCEMIA AGUDA El transplante de células hematopoyéticas se ha simplificado y puede ser utilizado con menos riesgo y costo lo cual ha permitido su aplicación cada vez con mayor frecuencia. Xavier de J Novales, Sistema Linfohemático, UNAM 2004, Samuel I . Rapapaort, Introducción ala hematología, 1977, Guillermo J Arguelles, Actualización en leucemias, Abraham Majluf, hematología básica 2006. 28 28

LEUCEMIA AGUDA Si bien la leucemia sigue siendo una enfermedad de muy alto riesgo, en la actualidad contamos con tratamientos que pueden curar el 75% de los niños y hasta el 50% de los adultos. El diagnóstico temprano y la utilización de la tecnología adecuada son cruciales. Xavier de J Novales, Sistema Linfohemático, UNAM 2004, Samuel I . Rapapaort, Introducción ala hematología, 1977, Guillermo J Arguelles, Actualización en leucemias, Abraham Majluf, hematología básica 2006. 29 29

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

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Leucemia mieloide crónica Translocación cromosómica  tirosina cinasa aberrante  proliferación maligna de células mieloides Mayoría se presenta en fase crónica con proliferación bien diferenciada de células mieloides. Verfaillie, CM. Biology of chronic myelogenous leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12:1 33

Eventos moleculares y citogenética 34

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Epidemiología Incidencia anual de 1-2 casos/100000 habitantes. 15-20% de todas las leucemias. Predominio en sexo masculino Edad de presentación: 40-60 años Factor de riesgo: exposición a radiación ionizante Faderl, S, Talpaz, M, Estrov, Z, et al. The biology of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999; 341:164. Geary, CG. The story of chronic myeloid leukaemia. Br J Haematol 2000; 110:2 38

Manifestaciones clínicas 20-50% de diagnóstico incidental. Síntomas Sistémicos: diaforesis, fatiga, malestar general. Por esplenomegalia: malestar abdominal, saciedad temprana. Síntomas por hiperviscosidad por cifras leucocitarias altas (raro): gota, priapismo. Síntomas por afección extramedular: adenomegalia, priapismo Faderl, S, Talpaz, M, Estrov, Z, et al. The biology of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999; 341:164 39

Laboratorio Leucocitosis: neutrofilia, basofilia, eosinofilia. Incremento de mielocitos y metamielocitos en sangre periférica y médula ósea. Plaquetas normales o elevadas Anemia DHL y ácido úrico incrementado Faderl, S, Talpaz, M, Estrov, Z, et al. The biology of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999; 341:164 40

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Clasificación según la OMS Fase acelerada (se necesitan uno o más criterios presentes para diagnóstico) 10%-19% blastos Basófilos > 20% Plaquetas <100 x 109/L Plaquetas >100 x 109/L Esplenomegalia Leucocitosis Alteraciones citogenéticas Cortes, JE, Talpaz, M, O'Brien, S, et al. Staging of chronic myeloid leukemia in the imatinib era: an evaluation of the World Health Organization proposal. Cancer 2006; 106:1306. 42

Fase blástica (se necesitan uno o más criterios presentes para diagnóstico) Blastos >20% Proliferación blástica extramedular Cantidad aumentada de blastos en biopsia de médula ósea. Vardiman, JW, Harris, NL, Brunning, RD. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 2002; 100:2292. 43

Diagnóstico Alteraciones de laboratorio Hiperplasia granulocítica, vascularidad aumentada y fibrosis en aspirado de médula ósea. FISH Cromosoma Filadelfia o el gen BCR-ABL. Bueso-Ramos, CE, Cortes, J, Talpaz, M, et al. Imatinib mesylate therapy reduces bone marrow fibrosis in patients with chronic myelogenous leukemia. Cancer 2004; 101:332 44

Diagnóstico diferencial Leucemia mielomonocítica juvenil Infancia y adolescencia Sobreproducción de células mieloides maduras Infiltración de órganos Muerte por falla orgánica o infección Niemeyer, CM, Kratz, C. Juvenile myelomonocytic leukemia. Curr Oncol Rep 2003; 5:510 Passmore, SJ, Chessells, JM, Kempski, H, et al. Paediatric myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukaemia in the UK: a population-based study of incidence and survival. Br J Haematol 2003; 121:758 45

Leucemia mielomonocítica crónica Sobreproducción de células monocíticas maduras y displásicas y de neutrófilos. Vardiman, JW, Pierre, R, Bain, B, et al. Chronic myelomonocytic leukemia. In Jaffe, ES, Harris, NL, Stein, H, Vardiman, JW, editors. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tiss 46

Leucemia eosinofílica crónica Sobreproducción de eosinófilos displásicos Hiperplasia médula ósea, con displasia mieloide y tendencia a progresión a leucemia mieloide aguda. Eosinófilos asociados a daño tisular por liberación de proteínas de gránulos, especialmente pulmonar y endocárdica Bain, BJ. Cytogenetic and molecular genetic aspects of eosinophilic leukaemias. Br J Haematol 2003; 122:173 47

Pronóstico Supervivencia media en fase crónica es de 4 a 6 años. En fase acelerada supervivencia media menor a un año. En fase blástica supervivencia media de 3 a 6 meses. Bonifazi, F, De Vivo, A, Rosti, G, et al. Testing Sokal's and the new prognostic score for chronic myeloid leukaemia treated with alpha-interferon. Br J Haematol 2000; 111:587. 48

Clasificación pronóstica de Sokal Edad Tamaño esplénico Porcentaje blástico en sangre periférica. Número de plaquetas al diagnóstico. Otras clasificaciones incluyen parámetros como basofilia y eosinofilia. Bonifazi, F, De Vivo, A, Rosti, G, et al. Testing Sokal's and the new prognostic score for chronic myeloid leukaemia treated with alpha-interferon. Br J Haematol 2000; 111:587. 49

Tratamiento Suprimen hiperplasia mieloide, con reducción de leucocitos Hidroxiurea y Busulfan Suprimen hiperplasia mieloide, con reducción de leucocitos Interferón alfa 2a (5 millones U/m2/día SC) produce respuesta hematológica en la mayoría de los pacientes con remisión citogenética en 13-27%. O’Brien S.G., Guilhot F., Larson R.A., et al: Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly-diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 348. 994.2003; 50

Interferón alfa 2a con citarabina: más respuesta citogenética (41%), con mejoría en supervivencia. Esta se consideraba previamente el tratamiento inicial estándar. Imatinib (Gleevec) inhibe selectivamente la actividad de BCR/ABL de tirosina quinasa. O’Brien S.G., Guilhot F., Larson R.A., et al: Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly-diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 348. 994.2003; 51

En estudios IRIS, compararon imatinib (400 mg/día) con tratamiento convencional (IFN con arabinósido de citosina) tratamiento con imatinib tuvo mejor respuesta citogenética (87% con imatinib contra 35% en grupo combinado) O’Brien S.G., Guilhot F., Larson R.A., et al: Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly-diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 348. 994.2003; 52

Resistencia secundaria en 8-15% después de 18-24 meses. Trasplante alogénico se debe considerar en pacientes jóvenes en fase crónica. 15-20% de los pacientes con leucemia mieloide crónica presentan resistencia primaria al imatinib. Resistencia secundaria en 8-15% después de 18-24 meses. O’Brien S.G., Guilhot F., Larson R.A., et al: Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly-diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 348. 994.2003; 53

Otros tratamientos Inhibidores de ABL cinasa Dasatinib Tiazolcarboxamida: se une a dominio de Abl cinasa, inhibe familia de Src cinasas. Efectos adversos: citopenia, diarrea, náusea, eritema, sangrado gastrointestinal, derrame pleural. Hurtado R, Vargas P, Cortés J. Chronic Myeloid Leukemia: Current Concepts in Physiopathology and Treatment. Cancerología 2 (2007), 137-147 54

Aminopirimidina, derivado estructural de imatinib. Nilotinib Aminopirimidina, derivado estructural de imatinib. Se une a Abl cinasa. Útil en casi todas las mutaciones que provocan resistencia a Imatinib, excepto T3151. Inhibe factor de crecimiento derivado de plaquetas y c-Kit, pero no la familia de Scr cinasas. Hurtado R, Vargas P, Cortés J. Chronic Myeloid Leukemia: Current Concepts in Physiopathology and Treatment. Cancerología 2 (2007), 137-147 55